Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments de thérapie innovante

Fabricant / Demandeur d'autorisation de fabrication et titulaire de l'autorisation de fabrication : Les personnes, les entreprises qui fabriquent des MTI et qui doivent se conformer aux normes de qualité de l'UE (BPF et pharmacopée européenne) afin d'obtenir une autorisation de fabrication valable dans l'UE.

Demandeur et titulaire de l'autorisation de mise sur le marché : Les personnes, les entreprises qui demandent ou bénéficient d'une autorisation de mise sur le marché, soumise via la « Procédure centralisée » pour les MTI, et qui sont en relation et coopèrent avec le fabricant pour s'assurer que les sites de fabrication, les processus de fabrication et le contrôle de la qualité sont conformes aux BPF et à la pharmacopée européenne.

Les autorités nationales compétentes : Elles évaluent la demande d'autorisation de fabrication et fournissent un soutien, des conseils scientifiques et des lignes directrices pour garantir le respect des BPF de l'UE. Les fabricants situés dans l'UE/l'Espace économique européen sont soumis à la supervision nationale des agences d'inspection des États membres (souvent les agences nationales des médicaments). Celles-ci doivent contrôler, par des inspections régulières et répétées sur place, que l'autorisation de mise sur le marché et les exigences des BPF de l'UE sont respectées. Les autorités nationales compétentes contrôlent également les échantillons de laboratoire afin de vérifier que les médicaments sont conformes à la composition déclarée. Elles sont également informées par le fabricant de tout changement ou variation au sein de son activité de fabrication. 

Dans le cas des MTI (comme pour les autres médicaments biologiques), les autorités nationales compétentes sont responsables de la libération officielle des lots par les autorités de contrôle.

Agence européenne des médicaments ((EMA), de l’anglais European Medicines Agency) : L'EMA est une agence de l'UE dont l'objectif est de protéger et de promouvoir la santé humaine et animale. L'agence est responsable de l'évaluation scientifique des médicaments destinés à être commercialisés au sein de l'UE et de l'Espace économique européen. L'EMA joue un rôle clé dans l'inspection des BPF des sites de fabrication des MTI. L'EMA contribue également à la coordination et à l'harmonisation des activités relatives aux BPF au niveau européen afin de garantir une interprétation commune. Elle tient à jour une compilation des procédures et des formulaires relatifs à l'inspection des BPF, et approuvés par tous les États membres.

Le groupe de travail des inspecteurs des bonnes pratiques de fabrication et de distribution ((GMP/GDP IWG), de l’anglais Good Manufacturing and Distribution Practice Inspectors Working Group) : présidé par l’EMA et composé d'inspecteurs principaux des BPF de l'Espace économique européen, le GMP/GDP IWG se réunit quatre fois par an, interagit avec les agences d'inspection des États membres et fournit des conseils et des recommandations sur l'harmonisation et la coordination des questions relatives aux BPF et aux bonnes pratiques de distribution (BPD).

BPF :  En droit européen, les BPF sont définies comme « l'élément d'assurance de la qualité qui garantit que les médicaments sont fabriqués, importés et contrôlés de façon cohérente selon les normes de qualité adaptées à l'usage auquel ils sont destinés » (article 2(3) de la Directive (UE) 2017/1572 de la Commission). Les BPF s'appliquent aux matières premières à usage pharmaceutique et aux substances actives afin de garantir des normes élevées en matière de qualité et de sécurité.

Système de qualité pharmaceutique : Le fabricant doit établir, mettre en œuvre et maintenir un système de qualité pharmaceutique, « la somme totale des mesures d'organisation prises afin de garantir que les médicaments sont de la qualité requise pour l'usage auquel ils sont destinés ». (Article 2(2) de la Directive (UE) 2017/1572 de la Commission)

Base de données EudraGMDP : EudraGMDP (en anglais) est le nom de la base de données de l'UE visée à l'article 111(6), de la Directive 2001/83 CE. Cette base de données, dont une grande partie est accessible au public, contient les autorisations de fabrication et d'importation, l'enregistrement des fabricants de substances actives, les certificats de BPF et les déclarations de non-conformité délivrés après les inspections, ainsi que la planification des inspections BPF dans les pays tiers, afin de faciliter l'échange d'informations entre les inspecteurs des États membres et l'utilisation commune des ressources issues des inspections. Le contenu de la base de données est fourni par les autorités réglementaires des États membres, et géré par l'EMA.

1. GMP Banking of Human Pluripotent Stem Cells: A US and UK perspective - Abranches, Elsa, Sofia Spyrou, and Tenneille Ludwig. Stem Cell Research, 45 (05/2020).
    
2. GMP Facilities for Clinical Cell Therapy Product Manufacturing: A Brief Review of Requirements and Design Considerations - Aghayan, Hamid Reza, Babak Arjmand, and Scott R. Burger. Chapter in Perinatal Tissue-Derived Stem Cells: Alternative Sources of Fetal Stem Cells, Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Springer International Publishing, (2016): 215‑227.
    
3. GMP Facilities for Manufacturing of Advanced Therapy Medicinal Products for Clinical Trials: An Overview for Clinical Researchers - Alici, Evren, and Pontus Blomberg. Current Gene Therapy 10, no 6 (12/2010): 508‑515.
   • Scientific abstract
4. About ATMPs, SOPs and GMP: The Hurdles to Produce Novel Skin Grafts for Clinical Use - Hartmann-Fritsch, Fabienne, Daniela Marino, and Ernst Reichmann. « About ATMPs, SOPs and GMP: The Hurdles to Produce Novel Skin Grafts for Clinical Use ». Transfusion Medicine and Hemotherapy 43, no 5 (2016): 344‑352. 
   • Scientific abstract
5. Challenges and advantages of cell therapy manufacturing under Good Manufacturing Practices within the hospital setting - Iancu, Emanuela M, and Lana E Kandalaft. Current Opinion in Biotechnology, 65 (10/2020): 233‑241.
   • Scientific abstract 
6. GMP Challenges for Advanced Therapy Medicinal Products - Milmo, Sean. Biopharm International 28, no 12 (12/2015): 12‑14.
   
   
7. « La réforme de la législation pharmaceutique communautaire ». Peigné, Jérôme. Revue de droit sanitaire et social, no 3 (09/2004): 577.
   
   
8. Validation of an automated viable cell counting assay for GMP manufacturing of human induced pluripotent stem cells - Peli, Valeria, Mario Barilani, Araceli Rivera-Ordaz, Paolo Manzini, Francesco Rusconi, Cristiana Lavazza, Silvia Cimoni, and Lorenza Lazzari. Biochemical Engineering Journal 196 (07/2023). 
   • Scientific abstract
9. Critical Analysis of cGMP Large-Scale Expansion Process in Bioreactors of Human Induced Pluripotent Stem Cells in the Framework of Quality by Design - Rivera-Ordaz, Araceli, Valeria Peli, Paolo Manzini, Mario Barilani, and Lorenza Lazzari. BioDrugs 35, no 6 (11/2021): 693‑714. 
   • Scientific abstract
10. Current good manufacturing practice considerations for mesenchymal stromal cells as therapeutic agents - Sanz-Nogués, Clara, et Timothy O’Brien. Biomaterials and Biosystems 2 (06/2021). 
    • Scientific abstract
11. Analysis of GMP for Marketing Authorization of ATMPs: Comparison in the US, the EU, Japan and South Korea - Shin, Hocheol, and Eunyoung Kim. Regenerative Medicine 17, no 5 (05/2022).
    • Scientific abstract
12. Specificity of Good Manufacturing Practice (GMP) for Biomedical Cell Products - Tulina, M. A., and N. V. Pyatigorskaya. Bulletin of Experimental Biology and Medicine 164, no 4 (03/2018): 579‑582. 
    • Scientific abstract
13. Tips and Tricks for Validation of Quality Control Analytical Methods in Good Manufacturing Practice Mesenchymal Stromal Cell Production - Viganò, Mariele, Silvia Budelli, Cristiana Lavazza, Tiziana Montemurro, Elisa Montelatici, Stefania de Cesare, Lorenza Lazzari, Anna Rosa Orlandi, Giovanna Lunghi, and Rosaria Giordano. Stem Cells International 2018 (09/ 2018).
    • Scientific abstract
14. Good Manufacturing Practice–compliant change of raw material in the manufacturing process of a clinically used advanced therapy medicinal product–a comparability study - Wixmerten, Anke, Sylvie Miot, Patrick Bittorf, Francine Wolf, Sandra Feliciano, Stephan Hackenberg, Sebastian Häusner, and al. Cytotherapy 25, no 5 (05/2023): 548‑558.
    • Scientific abstract

See also the literature relevant to Manufacturing authorisation of ATMPs