Le développement de thérapies innovantes commence par la mise en applications des découvertes issues de la recherche fondamentale. Cette section décrit les différentes étapes de la recherche fondamentale jusqu'à la recherche préclinique et clinique à l'origine du développement des thérapies géniques et cellulaires innovantes.
Recherche fondamentale
Les progrès récents en biotechnologie et en médecine ont entraîné une évolution de la médecine traditionnelle à approche universelle vers une approche plus personnalisée. Les médicaments de thérapie innovante (MTI) font partie de cette nouvelle classe de médicaments biologiques innovants et complexes. Les MTI sont des médicaments biologiques au sens de la législation de l'Union européenne. Ils peuvent être subdivisés en médicaments de thérapie génique (TG), médicaments de thérapie cellulaire somatique (TC), produits issus de l'ingénierie tissulaire (TI) et médicaments de thérapie innovante combinés. Pour en savoir plus, consultez la rubrique Classification des thérapies. Ces thérapies sont développées en ciblant la cause des maladies au niveau moléculaire ou cellulaire.
Le principe de la thérapie génique est de corriger un gène défectueux ou manquant à l'origine d'une maladie héréditaire afin d'en atténuer les symptômes. Les scientifiques ont mis au point diverses méthodes, notamment des vecteurs viraux (Virus Adéno-Associé, Adénovirus, Lénitvirus), des vecteurs plasmidiques bactériens et des systèmes d'administration de gènes non biologiques pour introduire du matériel génétique thérapeutique dans les cellules afin de rétablir leurs fonctions normales. Des outils qui modifient ou éditent directement le génome cellulaire sont également en cours de développement, notamment les nucléases à doigt de zinc (ZFN), les nucléases effectrices de type activateur de transcription (TALENs) et, plus récemment, CRISPR (voir Jinek et al 2012, Cong et al 2013, et Adli 2018).
La thérapie cellulaire comprend un large éventail de traitements dans lesquels des cellules somatiques (cellules du corps ne participant pas à la reproduction) sont utilisées pour guérir le patient. Les cellules sont manipulées afin de modifier leurs caractéristiques biologiques et sont administrées à l'homme pour traiter des maladies grâce aux actions pharmacologiques, immunologiques ou métaboliques des cellules manipulées. Un exemple approuvé par l'EMA est l'utilisation des propriétés des CSM (cellules stromales mésenchymateuses ou cellules souches mésenchymateuses) pour réduire l'inflammation et faciliter la croissance de nouveaux tissus (voir Alofisel). D'autres thérapies cellulaires ayant pour but de régénérer et de réparer les tissus et les organes endommagés en utilisant des cellules souches sont également en cours de développement.
Les produits issus de l'ingénierie tissulaire régénèrent, réparent et remplacent les tissus malades. Un exemple de MTI approuvé utilise des sphéroïdes (agrégats sphériques) de chondrocytes (cellules présentes dans le cartilage sain du patient) pour réparer les défauts du genou en produisant de nouveaux tissus (voir Spherox).
Un médicament combiné de thérapie innovante est un médicament de thérapie génique, un médicament de thérapie cellulaire somatique ou un produit d'ingénierie tissulaire qui incorpore un ou plusieurs dispositifs médicaux ou dispositifs médicaux implantables actifs. Un exemple de PTE combiné approuvé utilise des chondrocytes de culture autologues caractérisés et appliqués sur une matrice pour réparer les défauts symptomatiques du cartilage du genou (voir Maci). Toutefois, l'autorisation de mise sur le marché de Maci a expiré à la suite de la décision du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de ne pas demander le renouvellement de l'autorisation de mise sur le marché et de sa décision antérieure de fermer le site de fabrication du médicament dans l'UE pour des raisons commerciales (pour en savoir plus, cliquez ici).
D'autres MTI approuvés comprennent notamment :
Holoclar, qui utilise les cellules souches du patient, présentes dans les cellules épithéliales de la cornée, pour remplacer les cellules endommagées à la surface de la cornée à la suite de brûlures. Kymriah et Yescarta, qui utilisent les cellules T du patient, génétiquement modifiées, pour exprimer des récepteurs antigéniques chimériques (CAR). Ces cellules T modifiées reconnaissent des antigènes sur les cellules tumorales du patient, attaquant et tuant les cellules cancéreuses. Ce type de thérapie est également connu sous le nom de thérapie CAR-T (Larson et Maus 2021, June et Sadelain 2018).
Toutes les thérapies géniques et cellulaires se caractérisent par un haut degré de complexité. Le développement de ces nouvelles thérapies repose sur des décennies de recherche en biologie fondamentale et en sciences médicales, en particulier sur l'étude des cibles biologiques et des processus biologiques à l'origine des maladies. Le développement de la biotechnologie pour la caractérisation de ces thérapies complexes est essentiel pour faciliter le développement des thérapies et représente également un défi.
Les thérapies géniques et cellulaires innovantes offrent la possibilité de répondre à des besoins cliniques non satisfaits, mais en raison de leurs nouveaux mécanismes d'action, elles peuvent présenter de nouveaux risques tels que l'immunogénicité, la tumorigénicité et la sécurité virale pour les patients. Les chercheurs travaillent sur de nouvelles technologies, telles que l'administration non virale de gènes et les méthodes de ciblage des tissus, afin de réduire ces risques. La recherche et les innovations dans ce domaine permettront également de traiter des maladies qui touchent une population plus large, comme la maladie de Parkinson ou le diabète.
Le chemin qui mène ces thérapies innovantes du laboratoire au chevet du patient est long et semé d’obstacles. Suivez notre parcours de recherche pour en savoir plus sur le processus de développement des thérapies géniques et cellulaires.
Études précliniques
L'objectif de la phase de développement préclinique (ou non clinique) est d'identifier le produit phare (le candidat le plus prometteur) et d'étudier son efficacité et sa sécurité avant qu'il ne soit testé sur l'homme. Les résultats des études précliniques fournissent des informations permettant d'obtenir un dosage sûr et efficace du produit à utiliser dans les essais cliniques.
Les études précliniques doivent être réalisées conformément aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL). Les BPL sont un ensemble de principes relatifs à la planification, à la réalisation, à l'enregistrement, au contrôle et à la communication des études de laboratoire, afin de garantir la qualité et la validité des données générées.
Les études précliniques sont généralement réalisées sur des animaux. Elles sont d'abord menées sur des animaux ne souffrant pas de la maladie en question afin de tester la toxicité, puis sur des modèles animaux de la maladie afin d'évaluer les effets de modification de la maladie. Lorsqu'aucun modèle animal pertinent n'est disponible, des études in vitro et/ou ex vivo peuvent remplacer les études animales. Il se peut qu'il n'existe pas de modèles parfaits imitant la maladie humaine, mais les résultats de ces études fournissent des informations aux organismes de réglementation pour déterminer si le produit doit être développé davantage.
Au cours de la phase préclinique, le produit doit être bien caractérisé afin de réduire la variabilité d'un lot à l'autre. La fonction attendue du produit et sa stabilité doivent également être confirmées. Ces activités font partie du développement du processus qui jette les bases de la fabrication.
Les développeurs qui souhaitent poursuivre des essais cliniques pour des médicaments à usage humain dans l'UE/EEE doivent déposer une demande d'essai clinique (en anglais Clinical trial application ou CTA) en soumettant des informations sur le médicament expérimental par le biais d'un dossier de médicament expérimental (DME) à un système d'information sur les essais cliniques (CTIS) géré par l'EMA.
Études cliniques
Le médicament expérimental est ensuite testé dans le cadre d'essais cliniques chez l'homme si sa demande d'essai clinique (en anglais Clinical trial application ou CTA) est approuvée sur la base des données précliniques et du protocole de recherche clinique. Les essais cliniques constituent une partie importante du développement d'un médicament. Ils ont pour but d'évaluer un médicament expérimental en déterminant le dosage approprié et en identifiant les effets secondaires. Ils doivent respecter de nombreuses exigences réglementaires afin de protéger les droits fondamentaux, la sécurité et le bien-être des participants aux essais cliniques.
Pour établir la sécurité et l'efficacité des médicaments, la recherche clinique doit être menée conformément aux bonnes pratiques cliniques (BPC). Les BPC sont une norme internationale de qualité éthique et scientifique pour la conception, l'enregistrement et le compte rendu des essais impliquant des participants humains. Le respect des BPC garantit la protection des droits, de la sécurité et de la confidentialité des participants à la recherche clinique, ainsi que la crédibilité des données issues des essais.
Les essais cliniques se déroulent généralement en trois phases, phases I, II et III. Dans un scénario idéal, le médicament expérimental serait d'abord testé dans le cadre d'essais de la phase I pour vérifier son innocuité générale sur un petit groupe de volontaires sains, puis dans le cadre d'essais de la phase II sur un groupe plus important comprenant des patients pour vérifier l'innocuité liée à la dose et les études de validation du mécanisme thérapeutique, et enfin dans le cadre d'essais de la phase III pour des études de confirmation sur un grand groupe de sujets. Si, à l'issue des trois premières phases d'essais cliniques, le médicament expérimental s'avère sûr et efficace, la Commission européenne, tenant compte de l'évaluation scientifique de l'EMA, peut autoriser sa commercialisation à grande échelle à des fins thérapeutiques, tout en continuant à surveiller ses effets. Voir aussi : Commercialisation.
Les essais cliniques sont plus difficiles à réaliser pour de nombreux médicaments de prescription médicale anticipée, par exemple ceux qui ciblent des maladies rares et dont la population de patients est peu nombreuse. Par ailleurs, les produits autologues ne peuvent pas être testés sur des volontaires sains pour des raisons éthiques. Dans ces cas, les essais cliniques de phase I sont menés sur un petit groupe de patients cibles, et l'évaluation de la sécurité est souvent combinée à une évaluation précoce de l'efficacité en phase II. Dans les essais ultérieurs, les données de sécurité et d'efficacité continuent d'être collectées pour démontrer que le produit pharmaceutique actif a un effet thérapeutique bénéfique sur un nombre croissant de patients.
Interactions anticipées avec les régulateurs
Les produits de thérapie génique et cellulaire sont complexes et font face à des défis réglementaires uniques. L'EMA a mis en place des procédures de conseil précoce pour faciliter le dialogue avec les candidats sur le développement de la thérapie. Ces procédures sont les suivantes : réunions d'information du groupe de travail sur l'innovation de l'EMA, conseils scientifiques de l'EMA et assistance au protocole, conseils parallèles (EMA/HTA, EMA/FDA). Il existe également des dispositifs réglementaires de soutien précoce de la part des autorités nationales compétentes, y compris un projet pilote de conseils scientifiques nationaux simultanés.
