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Autorizzazione alla produzione di medicinali per terapie avanzate

Si prega di notare che, sebbene questa voce sia stata tradotta in italiano da un giurista sulla base delle versioni francese e inglese e della documentazione normativa di riferimento, potrebbero comunque sussistere errori.

Introduzione

La produzione di medicinali nell'Unione Europea (UE) è subordinata a una specifica autorizzazione di fabbricazione. Qualsiasi entità giuridica, solitamente un'impresa, che intenda produrre un medicinale deve essere in possesso di un'autorizzazione di fabbricazione concessa dall'autorità nazionale competente dello Stato membro in cui tali attività sono esercitate

Per ottenere un'autorizzazione di fabbricazione, tutti i medicinali per uso umano destinati al mercato dell'UE devono essere prodotti in conformità agli standard di qualità stabiliti dall'Unione Europea: i principi e le linee guida delle Buone Pratiche di Fabbricazione (BPF) e la Farmacopea Europea. I produttori sono inoltre tenuti ad avere una persona qualificata incaricata di assicurare la conformità ai requisiti dell'autorizzazione di fabbricazione e alla legislazione applicabile. 

L'assicurazione della qualità per i medicinali è un prerequisito per ottenere l'autorizzazione all'immissione in commercio e corrisponde al modulo 3 del fascicolo di domanda, intitolato “Chimica, fabbricazione e controlli” (Chemistry, Manufacturing and Controls - CMC), che mira a determinare le specifiche necessarie per garantire la riproducibilità della composizione del medicinale.

Questa fase risulta particolarmente delicata per i medicinali per terapie avanzate (MTA), a causa della loro intrinseca complessità, specialmente per quanto riguarda i processi di fabbricazione, nonché delle loro caratteristiche peculiari, che includono l'impiego di sostanze di origine umana, quali sangue, tessuti e cellule, e la difficoltà di riproducibilità nell'uso di campioni biologici vivi. Per tale ragione, nel 2017 la Commissione Europea ha emesso linee guida BPF specifiche per gli MTA, in conformità con l'articolo 5 del Regolamento (CE) n. 1394/2007.

Attori principali

Fabbricante o richiedente/titolare dell'autorizzazione alla fabbricazione: soggetti giuridici che producono ATMP e devono rispettare gli standard di qualità dell'UE (buone pratiche di fabbricazione e farmacopea europea) per ottenere un'autorizzazione alla fabbricazione valida nell'UE.

Richiedente/titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio : soggetti giuridici che richiedono o ricevono un'autorizzazione all'immissione in commercio presentata tramite la “Procedura centralizzata” e che collaborano con il produttore per garantire che i siti di produzione, i processi di produzione e il controllo di qualità siano conformi alle BPF e alla Farmacopea europea.

Sponsor: l'entità giuridica che presenta la richiesta o ottiene l'autorizzazione per la sperimentazione clinica e che mantiene i rapporti e collabora con il produttore per garantire che i siti di produzione, i processi di produzione e il controllo di qualità siano conformi alle BPF e alla Farmacopea Europea.

Autorità nazionali competenti : responsabili della valutazione delle richieste di autorizzazione alla produzione e forniscono supporto, consulenza scientifica e linee guida per garantire la piena conformità alle BPF europee. I produttori situati nell'Unione Europea / Spazio Economico Europeo (SEE) sono sottoposti alla supervisione nazionale da parte delle agenzie di ispezione degli Stati membri, le quali devono verificare, attraverso ispezioni regolari e ripetute in loco, il rispetto delle autorizzazioni all'immissione in commercio e dei requisiti delle NBF europee. Le autorità nazionali competenti controllano anche i campioni di laboratorio per accertarsi che i prodotti siano conformi alla composizione dichiarata. Inoltre, vengono prontamente informate dal produttore riguardo a qualsiasi modifica o variazione nell'attività di produzione

Nel caso dei MTA (come per altri medicinali biologici), l'autorità nazionale competente è incaricata del rilascio ufficiale dei lotti da parte delle autorità preposte al controllo.

L'elenco delle autorità nazionali competenti per il rilascio delle autorizzazioni e dei certificati BPF e delle Buone Pratiche di Distribuzione (BPD) è consultabile nel database EudraGMDP, disponibile qui

L'Agenzia Europea per i Medicinali (abbreviato EMA dall'inglese “European Medicines Agency”): 

Agenzia dell'UE il cui scopo è proteggere e promuovere la salute umana e animale. In particolare, l'Agenzia è responsabile della valutazione scientifica dei medicinali destinati a essere commercializzati nell'UE/SEE. L'EMA svolge un ruolo cruciale nell'ispezione dei siti di produzione per quanto riguarda le BPF per gli MTA, contribuendo al coordinamento e all'armonizzazione delle attività BPF a livello europeo per garantire un'interpretazione comune. Inoltre, gestisce una raccolta di procedure e moduli di ispezione BPF concordati da tutti gli Stati membri.

Gruppo di lavoro degli ispettori delle Buone Pratiche di Fabbricazione e Distribuzione (abbreviato dall'inglese GMP/GDP IWG) presieduto dall'EMA, è composto da esperti ispettori BPF provenienti dal SEE. Il gruppo si riunisce quattro volte l'anno, collaborando con le agenzie ispettive degli Stati membri e fornendo linee guida e raccomandazioni per l'armonizzazione e il coordinamento delle questioni legate alle BPF e alle BPD.

Ulteriori informazioni sul sito web dell'EMA sono disponibili qui.

La Direzione europea per la qualità dei medicinali e dell'assistenza sanitaria (abbreviato dall'inglese EDQM, European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care) è una direzione del Consiglio d'Europa che collabora con l'EMA su questioni relative alla qualità dei medicinali e alla tutela della salute pubblica. L'EDQM partecipa al riconoscimento reciproco dei controlli e delle ispezioni effettuati a livello degli Stati membri e fornisce istruzioni e standard di qualità per l'uso sicuro dei medicinali.

Definizioni

Autorizzazione alla fabbricazione: autorizzazione richiesta da qualsiasi soggetto giuridico che intenda fabbricare un medicinale nell'UE. Viene rilasciata dall'autorità nazionale competente dello Stato membro in cui opera il produttore.

(Articolo 40 della Direttiva 2001/83/CE recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano)

Buone Pratiche di Fabbricazione (BPF): 

Il codice degli standard di qualità per la produzione, la lavorazione, il confezionamento, la dispensazione e la conservazione dei medicinali commercializzati nell'area SEE. Le BPF descrivono gli standard minimi che un produttore deve rispettare nei suoi processi di produzione e di controllo della qualità, anche per i medicinali destinati esclusivamente all'esportazione e per i medicinali e le sostanze attive importati nell'UE.

Secondo la legislazione dell'UE, le BPF sono definite come " la parte della garanzia della qualità che assicura che i medicinali siano costantemente prodotti, importati e controllati secondo norme di qualità adeguate all'uso cui sono destinati "(articolo 2(3) della Direttiva (UE) 2017/1572 della Commissione). Le BPF si applicano anche alle materie prime e ai principi attivi farmaceutici, garantendo così elevati standard di qualità e sicurezza.

Problematiche

L'uso di sostanze di derivazione umana composte da cellule viventi con una breve durata di conservazione, dalla fornitura della materia prima cellulare alla somministrazione del prodotto finale, solleva complesse questioni di produzione per le MTA:

  • Elevati  costi di produzione e sviluppo:
    • La necessità di ambienti specializzati, attrezzature adeguate, personale qualificato e un sistema rigoroso di monitoraggio e controllo della qualità, associati a un ritorno sull'investimento a lungo termine;
    • Terapie cellulari autologhe: il desiderio di industrializzazione e la potenziale necessità di produzione direttamente nel punto di cura;
    • per le piccole aziende e le istituzioni accademiche: mancanza di personale qualificato, di infrastrutture e di capitali per passare a studi più ampi di quelli di fase 1 o 2.
  • Estrema complessità logistica dovuta alle caratteristiche specifiche degli MTA: raccolta delle cellule del paziente, trasporto al sito di produzione e consegna di MTA finito alla struttura sanitaria per la somministrazione al paziente
  • Mantenimento della sterilità durante l'intero processo di produzione;
  • La necessità di un monitoraggio e di un controllo continui;
  • Grado di variabilità del prodotto finito dovuto all'uso di materiali biologici e/o a fasi di manipolazione complesse, in particolare nel caso di trattamenti autologhi;
  • Dimostrare la comparabilità tra processi e lotti di produzione;
  • Difficoltà nel convalidare la coerenza del processo di produzione dell'MTI: la natura autologa dei prodotti e le piccole dimensioni dei campioni limitano il numero di test analitici;
  • Processo di produzione complesso e tempi di approvazione normativa che comportano potenziali ritardi nell'accesso dei pazienti alle MTA.

Sebbene queste sfide siano affrontate nelle linee guida BPF dell'UE specifiche per le MTA, è importante sottolineare che l'assicurazione della qualità e la conformità alle BPF costituiscono un processo continuo, che non si conclude con il rilascio dell'autorizzazione alla produzione o all'immissione in commercio.

Una volta concessa l'autorizzazione all'immissione in commercio, e per l'intera durata del periodo di cinque anni, tutte le operazioni e i processi di produzione saranno oggetto di valutazioni per verificarne la conformità agli standard di qualità, mediante regolari ispezioni in loco e l'analisi di campioni di farmaci.

Infine, la produzione di MTA ha sollevato questioni ancora irrisolte riguardo alla produzione multisito, in particolare per la produzione su larga scala di MTA autologhe in presenza di siti di produzione decentrati. Secondo la legislazione attuale dell'UE, ogni sito di produzione deve possedere un'autorizzazione alla produzione e rispettare le BPF specifiche per le MTA.

I siti di produzione decentralizzati possono essere necessari per soddisfare le richieste di erogazione di singole unità, permettendo un rapido adattamento alla domanda. Possono anche essere richiesti per la produzione nel punto di cura, ad esempio in ospedale, nei centri di produzione, al letto del paziente o a casa. Il vantaggio di questi siti risiede nella loro vicinanza al paziente e, quando la produzione richiede personalizzazione, nella prossimità all'ambiente clinico, in particolare per gli MTA con durata di conservazione limitata o con opzioni di stoccaggio e spedizione restrittive.

Al fine di garantire la qualità del processo di produzione per ciascun sito interessato e ridurre la necessità di un costoso adeguamento alle BPF e di lunghe sperimentazioni cliniche di conferma, la Proposta di Direttiva  2023 recante un codice dell'Unione relativo ai medicinali per uso umano prevede disposizioni sui siti di produzione decentrati, potenzialmente più vicini al paziente. In particolare, l'articolo 142 stabilisce che, in deroga, "l'autorizzazione di fabbricazione non è richiesta per [...] i siti decentrati che effettuano fasi di fabbricazione o di prova sotto la responsabilità della persona qualificata di un sito centrale di cui all'articolo 151, paragrafo 3"

Tuttavia, è ancora prematuro stabilire se questa proposta di modifica verrà adottata.

Opportunità e incentivi

Le autorità nazionali competenti, che forniscono consulenza e istruzioni di carattere normativo e scientifico, sono il punto di accesso per i richiedenti l'autorizzazione alla fabbricazione.

Inoltre, a livello europeo, la Commissione europea ha pubblicato linee guida dettagliate sulle BPF applicabili ai medicinali, con particolare riferimento alle MTA.

L'EMA è un attore chiave per le MTA. Pubblica interpretazioni comuni delle BPF dell'UE e fornisce anche consulenze scientifiche e linee guida, in particolare per le micro, piccole e medie imprese (PMI)

L'EMA gestisce inoltre una raccolta di procedure e moduli di ispezione BPF approvati da tutti gli Stati membri. Presiede e fornisce il segretariato del Gruppo di lavoro degli ispettori BPF e BPD (GMP/GDP IWG), composto da ispettori esperti nominati dalle autorità nazionali competenti di tutto il SEE.

Ulteriori informazioni: maggiori informazioni sul ruolo dell'EMA nelle BPF qui.

I richiedenti l'autorizzazione alla fabbricazione hanno anche accesso alla banca dati EudraGMDP, che è il database dell'Unione Europea previsto dall'articolo 111, paragrafo 6, della irettiva 2001/83/CE. La banca dati è in gran parte accessibile al pubblico e contiene informazioni relative alle autorizzazioni alla fabbricazione e importazione, all'elenco dei produttori di sostanze attive, ai certificati BPF e alle dichiarazioni di non conformità emesse in seguito a ispezioni. L'EMA è responsabile per l'aggiornamento e la gestione del database, mentre i contenuti sono forniti dalle autorità nazionali competenti.

Interazione con i regolatori

Interazioni tra il richiedente di un'autorizzazione alla fabbricazione e l'autorità nazionale competente

L'autorità nazionale competente registrerà, esaminerà e valuterà la richiesta di autorizzazione alla fabbricazione di medicinali destinati all'uso nell'UE. Il modulo di richiesta, il calendario, le informazioni finanziarie, tecniche e scientifiche, i pareri scientifici e le linee guida sono pubblicati dall'autorità per supportare e guidare i richiedenti.
La lista delle autorità nazionali competenti che rilasciano autorizzazioni/certificati di BPF e BPD è disponibile nella banca dati EudraGMDP, accessibile qui.

Interazioni tra il titolare dell'autorizzazione alla fabbricazione e l'autorità nazionale competente

Il titolare dell'autorizzazione alla fabbricazione sarà regolarmente valutato dall'autorità nazionale competente, che effettuerà ispezioni periodiche presso i siti di fabbricazione per garantire che tutti i processi attuati durante la fabbricazione dei medicinali, compreso il controllo di qualità, siano conformi alle BPF obbligatorie dell'UE.

Interazioni con l'EMA

L'EMA fornisce consulenza scientifica e assistenza sui protocolli ai fabbricanti, pubblica una interpretazione comune delle BPF dell'UE e emette orientamenti che aiutano i fabbricanti a navigare nel complesso panorama normativo e a ottimizzare i loro processi di sviluppo e fabbricazione dei MTA.

Per ulteriori informazioni, si prega di fare riferimento alle sezioni Support for innovative medicines’ development at the EMA level e Support specific to ATMPs’ development at EMA level (in inglese).

Interazioni tra l'EMA, il Gruppo di lavoro degli ispettori delle BPF e BPD e il titolare dell'autorizzazione alla fabbricazione/diffusione sul mercato

Il titolare dell'autorizzazione alla fabbricazione ha accesso alle linee guida che riflettono un approccio armonizzato tra gli Stati membri dell'UE e l'EMA, nonché alle istruzioni scientifiche pubblicate dall'EMA, responsabile della coordinazione e armonizzazione delle BPF a livello europeo, inclusa la presidenza del Gruppo di lavoro degli ispettori delle BPF e BPD. Le procedure dell'UE sull'interscambio di informazioni e le ispezioni condotte dalle autorità nazionali competenti sono raccolte dall'EMA e sono disponibili qui.

Altre interazioni

Interazioni tra il richiedente/titolare dell'autorizzazione alla commercializzazione e il titolare dell'autorizzazione alla fabbricazione

Il fabbricante deve conformarsi alle specifiche e alle istruzioni fornite dal titolare dell'autorizzazione alla commercializzazione e alle BPF dell'UE per garantire la qualità, la sicurezza e l'efficacia dei medicinali.

Passi pratici

Richiesta di autorizzazione alla fabbricazione

Qualsiasi persona giuridica che desideri fabbricare un medicinale nell'UE deve richiedere l'autorizzazione all'autorità nazionale competente dello Stato membro in cui esercita la propria attività. L'autorità nazionale competente registrerà, esaminerà e valuterà la richiesta di autorizzazione alla fabbricazione di medicinali destinati all'uso nell'UE. Per ottenere l'autorizzazione a fabbricare MTA, il richiedente deve dimostrare di rispettare i principi delle norme di qualità dell'UE, i principi e le linee guida delle BPF e la Farmacopea Europea.
A causa del livello di complessità e delle caratteristiche specifiche degli MTA, in particolare l'uso di sostanze di origine umana come sangue, tessuti e cellule, e la riproducibilità nell'uso di campioni biologici viventi, sono state pubblicate dalla Commissione Europea delle linee guida sulle BPF specifiche per gli MTA (vedi sotto).

L'autorità nazionale competente effettuerà anche ispezioni periodiche in loco per garantire che le linee guida dell'UE sulle BPF specifiche per gli MTA siano rispettate. Partecipano anche alle riunioni regolari del gruppo di lavoro degli ispettori delle BPF e BPD.

Disposizioni regolamentari

  1. Conformità degli MTA alle BPF dell'UE

In conformità con l'articolo 5 del Regolamento (CE) n. 1394/2007, la Commissione Europea ha pubblicato nel settembre 2017 una serie di linee guida sulle BPF specifiche per gli MTA (Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products – in inglese) per fornire assistenza e supporto ai fabbricanti di MTA. Le linee guida, redatte con il Comitato delle Terapie Innovative, il gruppo di lavoro degli ispettori delle BPF e BPD, le autorità nazionali competenti e le parti interessate esterne, hanno adattato i requisiti delle BPF dei medicinali alle caratteristiche specifiche degli MTA e alla loro fabbricazione complessa, al fine di pubblicare linee guida obbligatorie per gli MTA applicabili a tutti i tipi di ambienti. Queste linee guida sono "obbligatorie" perché specificano come rispettare l'obbligo previsto dall'articolo 5 del Regolamento (CE) n. 1394/2007; a tutti gli effetti, sono "quasi vincolanti".
Le linee guida incoraggiano un approccio basato sul rischio per la fabbricazione e il test degli MTI, nonché per la progettazione delle misure organizzative, tecniche e strutturali, per garantire flessibilità e, allo stesso tempo, un "sistema di qualità farmaceutica" elevato per gli MTA.
I requisiti e le misure che i fabbricanti devono attuare per garantire un elevato livello di protezione per i pazienti coprono le seguenti sezioni:

  • Approccio basato sul rischio
  • Il personale
  • I locali
  • Le attrezzature
  • La documentazione
  • Materiali di partenza e materie prime
  • Lotto di semi e sistema di banca di cellule
  • Produzione
  • Qualificazione (locali e attrezzature) e convalida (pulizia, processi, metodi di prova e condizioni di trasporto)
  • Persona qualificata e liberazione dei lotti
  • Controllo qualità
  • Attività esternalizzate
  • Difetti di qualità e richiami di prodotti
  • Misure di controllo ambientale per gli MTA contenenti OGM o essendo OGM
  • Ricostituzione del prodotto dopo liberazione del lotto
  • Produzione automatizzata degli MTA

 

  1. Farmacopea Europea

Il richiedente fabbricante di un MTA deve anche conformarsi alle norme di qualità dei medicinali contenute nella Farmacopea Europea (in inglese) elaborata dall'EDQM (in inglese). La Farmacopea Europea (in inglese) è costituita da norme di qualità comuni presenti sia in monografie che in testi di metodi generali per fornire una base regolamentare e scientifica per il controllo della qualità durante i processi di sviluppo, produzione e commercializzazione dei medicinali e dei loro componenti.
Per ulteriori informazioni sulla storia e la missione della Farmacopea Europea, clicca qui (in inglese). 

  1. Principi generali dell'ICH Q5E

Solo i principi generali dell'ICH Q5E sulla comparabilità dei medicinali biotecnologici/biologici sottoposti a modifiche nel loro processo di fabbricazione (in inglese) possono essere applicati agli MTI.

Legisalzione dell’Unione Europea

Direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio del 6 novembre 2001 che istituisce un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano, G.U. L 311, 28.11.2001, p. 67–128, numero CELEX: 32001L0083.

Regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio del 13 novembre 2007 relativo ai medicinali per terapie innovative e che modifica la direttiva 2001/83/CE nonché il regolamento (CE) n. 726/2004 (Testo di interesse per lo SEE), G.U. L 324, 10.12.2007, p. 121–137, numero CELEX: 32007R1394

Direttiva (UE) 2017/1572 della Commissione, del 15 settembre 2017, che integra la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio per quanto concerne i principi e le linee guida relativi alle buone prassi di fabbricazione dei medicinali per uso umano (Testo rilevante ai fini del SEE. ), C/2017/6127, GU L 238 del 16.9.2017, p. 44–50, numero CELEX: 32017L1572

Regolamento delegato (UE) 2017/1569 della Commissione del 23 maggio 2017 che integra il regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento europeo e del Consiglio precisando i principi e le linee guida relativi alle buone prassi di fabbricazione dei medicinali sperimentali per uso umano nonché le modalità di ispezione (Testo rilevante ai fini del SEE. ), G.U. L 238, 16.9.2017, p. 12-21, numero CELEX: 32017R1569

Proposta di Direttiva del Parlamento europeo e del Consiglio ecante un codice dell'Unione relativo ai medicinali per uso umano e che abroga le direttive 2001/83/CE e 2009/35/CE, COM/2023/192 finale, numero CELEX: 52023PC0192

Linee guida e documenti dell’Unione Europea

Documenti di orientamento dell'EMA

Gruppo di Lavoro degli Ispettori delle Buone Pratiche di Fabbricazione e Distribuzione

Letterature pertinente (in inglese)

See also the literature relevant to the Good Manufacturing Practice for ATMPs entry.

Ringraziamenti

Pubblicazione: 10/01/2023

Ultimo aggiornamento: 13/06/2024

Autori:

Luc-Sylvain Gilbert, Responsabile EuroGCT dell'informazione in materia etica, giuridica e sociale

Aurélie Mahalatchimy, Responsabile EuroGCT del Work Package 4, UMR 7318 DICE CERIC, Aix-Marseille Università, CNRS, Aix-en-Provence, Francia

Traduzione:

Victoria Burakova-Lorgnier, Giurista, UMR 7318 DICE CERIC, Aix-Marseille Università, Aix-en-Provence, Francia

Revisione: 

Sotto revisione interna da parte del Gruppo di Lavoro “Commercializzazione” di EuroGCT.

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