Lo sviluppo di terapie innovative inizia con l'applicazione delle scoperte fatte nella ricerca di base. Questa sezione descrive le varie fasi, dalla ricerca di base alla ricerca preclinica e clinica, all'origine dello sviluppo di terapie geniche e cellulari innovative.
Ricerca fondamentale
I progressi recenti nelle biotecnologie e nella medicina hanno portato a un'evoluzione della medicina tradizionale verso un approccio più personalizzato. I medicinali per terapie avanzate (MTA) fanno parte di questa nuova classe di medicinali biologici innovativi e complessi. Gli MTA sono medicinali biologici secondo la legislazione dell'Unione Europea. Possono essere suddivisi in medicinali per la terapia genica, medicinali per la terapia cellulare somatica, prodotti derivati dall'ingegneria tissutale e medicinali combinati per la terapia avanzata. Per maggiori informazioni, consulta la sezione Classificazione delle terapie. Queste terapie sono sviluppate mirando alla causa delle malattie a livello molecolare o cellulare.
Il principio della terapia genica è correggere un gene difettoso o mancante, responsabile di una malattia ereditaria, per alleviarne i sintomi. Gli scienziati hanno sviluppato diversi metodi, tra cui vettori virali (Virus Adeno-Associato, Adenovirus, Lentivirus), vettori plasmidici batterici e sistemi di somministrazione di geni non biologici per introdurre materiale genetico terapeutico nelle cellule e ripristinare le loro funzioni normali. Strumenti che modificano o editano direttamente il genoma cellulare sono anche in fase di sviluppo, tra cui le nucleasi a dito di zinco (ZFN), le nucleasi effettrici simili ad attivatori di trascrizione (TALENs) e, più recentemente, CRISPR (vedi Jinek et al 2012, Cong et al 2013 e Adli 2018).
La terapia cellulare comprende una vasta gamma di trattamenti in cui le cellule somatiche (cellule del corpo che non partecipano alla riproduzione) vengono utilizzate per curare il paziente. Le cellule vengono manipolate per modificare le loro caratteristiche biologiche e vengono somministrate all'uomo per trattare malattie grazie alle azioni farmacologiche, immunologiche o metaboliche delle cellule manipolate. Un esempio approvato dall'EMA è l'uso delle proprietà delle MSC (cellule stromali mesenchimali o cellule staminali mesenchimali) per ridurre l'infiammazione e facilitare la crescita di nuovi tessuti (vedi Alofisel). Altre terapie cellulari mirano a rigenerare e riparare i tessuti e gli organi danneggiati utilizzando cellule staminali e sono attualmente in fase di sviluppo.
I prodotti derivati dall'ingegneria tissutale rigenerano, riparano e sostituiscono i tessuti malati. Un esempio di MTA approvato utilizza sferoidi (aggregati sferici) di condrociti (cellule presenti nella cartilagine sana del paziente) per riparare i difetti del ginocchio producendo nuovi tessuti (vedi Spherox).
Un medicinale combinato per terapia innovativa è un medicinale di terapia genica, un medicinale di terapia cellulare somatica o un prodotto di ingegneria tissutale che incorpora uno o più dispositivi medici o dispositivi medici impiantabili attivi. Un esempio di PTE combinato approvato utilizza condrociti di coltura autologhi caratterizzati e applicati su una matrice per riparare i difetti sintomatici della cartilagine del ginocchio (vedi Maci). Tuttavia, l'autorizzazione di messa in commercio di Maci è scaduta a seguito della decisione del titolare dell'autorizzazione di non richiedere il rinnovo dell'autorizzazione di messa in commercio e della sua decisione precedente di chiudere il sito di produzione del medicinale nell'UE per motivi commerciali (per saperne di più, vedi qui).
Altri MTA approvati comprendono: Holoclar, che utilizza le cellule staminali del paziente, presenti nelle cellule epiteliali della cornea, per sostituire le cellule danneggiate sulla superficie della cornea a seguito di ustioni. Kymriah e Yescarta, che utilizzano le cellule T del paziente, geneticamente modificate, per esprimere recettori antigenici chimera (CAR). Queste cellule T modificate riconoscono gli antigeni sulle cellule tumorali del paziente, attaccando e uccidendo le cellule cancerose. Questo tipo di terapia è anche noto come terapia CAR-T (Larson et Maus 2021, June e Sadelain 2018).
Tutte le terapie geniche e cellulari si caratterizzano per un alto grado di complessità. Lo sviluppo di queste nuove terapie si basa su decenni di ricerca in biologia fondamentale e scienze mediche, in particolare nello studio degli obiettivi biologici e dei processi biologici alla base delle malattie. Lo sviluppo della biotecnologia per la caratterizzazione di queste terapie complesse è essenziale per facilitare lo sviluppo delle terapie e rappresenta anche una sfida.
Le terapie geniche e cellulari avanzate offrono la possibilità di rispondere a bisogni clinici non soddisfatti, ma a causa dei loro nuovi meccanismi d'azione, potrebbero presentare nuovi rischi come l'immunogenicità, la tumorigenicità e la sicurezza virale per i pazienti. I ricercatori stanno lavorando su nuove tecnologie, come la somministrazione non virale di geni e i metodi di focalizzazione dei tessuti, per ridurre questi rischi. La ricerca e le innovazioni in questo campo permetteranno anche di trattare malattie che colpiscono una popolazione più ampia, come il morbo di Parkinson o il diabete.
Il cammino che porta queste terapie avanzate dal laboratorio al letto del paziente è lungo e pieno di ostacoli. Segui il nostro percorso di ricerca per saperne di più sul processo di sviluppo delle terapie geniche e cellulari.
Studi preclinici
L'obiettivo della fase di sviluppo preclinico (o non clinico) è identificare il prodotto di punta (il candidato più promettente) e studiarne l'efficacia e la sicurezza prima che venga testato sull'uomo. I risultati degli studi preclinici forniscono informazioni per ottenere una dose sicura ed efficace del prodotto da utilizzare negli studi clinici.
Gli studi preclinici devono essere condotti in conformità con le buone pratiche di laboratorio (BPL). Le BPL sono un insieme di principi relativi alla pianificazione, esecuzione, registrazione, controllo e comunicazione degli studi di laboratorio, per garantire la qualità e la validità dei dati generati.
Gli studi preclinici vengono generalmente eseguiti su animali. Inizialmente, vengono condotti su animali sani per testare la tossicità, quindi su modelli animali della malattia per valutare gli effetti sulla modificazione della malattia. Quando non sono disponibili modelli animali pertinenti, studi in vitro e/o ex vivo possono sostituire gli studi sugli animali. Potrebbe non esistere un modello perfetto che imiti la malattia umana, ma i risultati di questi studi forniscono informazioni agli enti regolatori per determinare se il prodotto debba essere ulteriormente sviluppato.
Durante la fase preclinica, il prodotto deve essere ben caratterizzato per ridurre la variabilità tra i lotti. La funzione prevista del prodotto e la sua stabilità devono essere anche confermate. Queste attività fanno parte dello sviluppo del processo che getta le basi per la produzione.
Gli sviluppatori che desiderano proseguire con gli studi clinici per medicinale ad uso umano nell'UE/SEE devono presentare una domanda di autorizzazione della sperimentazione clinica (CTA) inviando informazioni sul medicina sperimentale tramite un dossier del medicinale sperimentale a un sistema informativo sulle sperimentazioni cliniche (CTIS) gestito dall'EMA.
Studi clinici
Il medicinale in fase di sperimentazione clinica viene quindi testato nell'ambito di studi clinici sull'uomo se la sua domanda di sperimentazione clinica (DEC) viene approvata sulla base dei dati preclinici e del protocollo di ricerca clinica. Gli studi clinici rappresentano una parte importante dello sviluppo di un farmaco. Il loro scopo è valutare un medicina sperimentale determinando la dose appropriata e identificando gli effetti collaterali. Devono rispettare numerosi requisiti normativi per proteggere i diritti fondamentali, la sicurezza e il benessere dei partecipanti agli studi clinici.
Per stabilire la sicurezza e l'efficacia dei medicinale, la ricerca clinica deve essere condotta in conformità con le buone pratiche cliniche (BPC). Le BPC sono uno standard internazionale di qualità etica e scientifica per la progettazione, la registrazione e la relazione degli studi che coinvolgono partecipanti umani. Il rispetto delle BPC garantisce la protezione dei diritti, della sicurezza e della riservatezza dei partecipanti alla ricerca clinica, nonché la credibilità dei dati provenienti dagli studi.
Gli studi clinici si svolgono generalmente in tre fasi: fase I, II e III. In uno scenario ideale, il medicina sperimentale verrebbe prima testato nella fase I per verificarne la sicurezza generale su un piccolo gruppo di volontari sani, quindi nella fase II su un gruppo più ampio di pazienti per verificare la sicurezza legata alla dose e condurre studi di validazione del meccanismo terapeutico, infine nella fase III per studi di conferma su un ampio gruppo di soggetti. Se, al termine delle prime tre fasi degli studi clinici, il medicina sperimentale risulta sicuro ed efficace, la Commissione Europea, tenendo conto della valutazione scientifica dell'EMA, può autorizzarne la commercializzazione su larga scala a fini terapeutici, continuando a monitorarne gli effetti.
Vedi anche: Commercializzazione.
Gli studi clinici sono più difficili da realizzare per molti medicinale prescritti anticipatamente, come quelli che mirano a malattie rare e che coinvolgono una popolazione di pazienti ridotta. Inoltre, i prodotti autologhi non possono essere testati su volontari sani per motivi etici. In questi casi, gli studi clinici di fase I vengono condotti su un piccolo gruppo di pazienti target, e la valutazione della sicurezza viene spesso combinata con una valutazione precoce dell'efficacia nella fase II. Negli studi successivi, i dati di sicurezza ed efficacia continuano a essere raccolti per dimostrare che il farmaco attivo ha un effetto terapeutico benefico su un numero crescente di pazienti.
Interazione precoce con le autorità di regolamentazione
I prodotti di terapia genica e cellulare sono complessi e affrontano sfide regolatorie uniche. L'EMA ha istituito procedure di consulenza precoce per facilitare il dialogo con i candidati sullo sviluppo della terapia. Queste procedure sono le seguenti: riunioni informative del gruppo di lavoro sull'innovazione dell'EMA, consulenze scientifiche dell'EMA e assistenza al protocollo, consulenze parallele (EMA/HTA, EMA/FDA). Esistono anche dispositivi regolatori di supporto precoce da parte delle autorità nazionali competenti, incluso un progetto pilota di consulenze scientifiche nazionali simultanee.
