La Enfermedad de Parkinson, ¿cómo podrían ayudar la terapia génica y celular?

La Enfermedad de Parkinson afecta a millones de personas en todo el mundo. Aunque se pueden tratar los síntomas, aún no existe cura. Los científicos están investigando cómo podrían usarse la medicina regenerativa y la ciencia de las células madre para comprender y así tratar o prevenir dicha enfermedad.

Introducción a la Enfermedad de Parkinson

La Enfermedad de Parkinson (EP) es una condición frecuente, con alrededor de 140.000 casos en el Reino Unido y más de 10 millones de casos en todo el mundo. Puede afectar a personas de todas las edades, pero típicamente aparece sobre los 70 años de edad. Los pacientes más jóvenes tienen mayor probabilidad de poseer formas genéticas menos comunes de la enfermedad. La penetrancia de la enfermedad suele ser ligeramente más elevada en hombres que en mujeres. Algunas investigaciones han establecido unarelación con los pesticidas, mientras que el tabaquismo y el café parece que reducen el riesgo de enfermedad, aunque no se sabe por qué.

Uno de los mayores problemas en las personas con EP es que no tienen suficiente dopamina, una sustancia química cerebral (neurotransmisor), en ciertas áreas del cerebro. Esta sustancia química es producida por células (células dopaminérgicas) en una región cerebral denominada sustancia negra. Estas células mueren lentamente en los pacientes de EP.

La sustancia negra es parte del circuito cerebral involucrado en la regulación del movimiento, así como el humor y la toma de decisiones. Cuando se han perdido aproximadamente el 50 % de estas células dopaminérgicas, lo cual conlleva a la disminución de dopamina en el circuito, los pacientes comienzan a experimentar los síntomas motores de la EP. Las características motoras típicas de la EP consisten en lentitud de movimiento, temblores, rigidez, voz débil y encorvamiento postural arrastrando los pies al caminar. Un lado del cuerpo suele afectarse más que el otro al inicio de los síntomas.

Sin embargo, no solo la dopamina o las células de la sustancia negra están dañadas en esta condición. Muchos otros tipos de células nerviosas están afectadas, lo cual puede conllevar síntomas no motores incluyendo pérdida del sentido del olfato, estreñimiento, representación conductual de sus sueños (trastorno del comportamiento del sueño REM), cierta pérdida de motivación y sentirse bajo de ánimo. Estos pueden ocurrir antes de los síntomas motores, por lo que ahora se llaman EP prodrómica o premotora.

Junto con la pérdida de células dopaminérgicas, la EP normalmente puede ser confirmada sólo mediante autopsia. Dicha confirmación se basa en la identificación de una proteína en el cerebro denominada alfa-sinucleína. En la EP, esta proteína se comporta de forma anómala y se “agrega” formando los llamados cuerpos de Lewy. Se desconoce exactamente cómo esta proteína se empieza a acumular y causar problemas. Puede que la enfermedad comience en el tubo digestivo o el sistema olfativo (el sistema que controla nuestro sentido del olfato) y, entonces, se extienda por el sistema nervioso y el cerebro.

Tratamiento actual

Hay varias estrategias farmacéuticas para tratar los síntomas de la EP.

• Algunas terapias se centran en la sustitución de la propia dopamina perdida. El fármaco Levodopa se descubrió en los años 60. Se transforma en dopamina en el cuerpo, actuando como reemplazo de las neuronas productoras de dopamina perdidas. 
• Otros fármacos conocidos como agonistas de dopamina imitan a la dopamina estimulando las células nerviosas del circuito.
• Hay un tercer tipo de fármaco predominante que enlentece la degradación de dopamina, manteniéndola durante más tiempo en el cerebro. Son los llamados inhibidores MAO o COMT.

Se pueden usar otros fármacos para tratar algunos de los otros síntomas de la EP, como el estreñimiento, los problemas de sueño, las dificultades al tragar y los problemas neuropsiquiátricos incluyendo alucinaciones visuales, ansiedad aguda y paranoia.

Los pacientes también son tratados con terapia ocupacional, fisioterapia, dieta saludable y ejercicio. El ejercicio aeróbico, además de ser beneficioso para la salud en general y mejorar la condición física, muestra una tendencia de influencia positiva en los síntomas motores de las personas con EP.

La cirugía, como la implantación de electrodos para la estimulación cerebral profunda, se puede usar para tratar la EP en estados más avanzados, especialmente cuando los fármacos no funcionan tan bien. Además de volverse menos efectivos, los fármacos pueden dar lugar a complicaciones como un exceso de movimientos involuntarios (la llamada discinesia inducida por levodopa).

Estos tratamientos alivian los síntomas de la enfermedad de Parkinson, pero no ralentizan o revierten el daño a las células nerviosas del cerebro. En consecuencia, los síntomas empeoran con el paso del tiempo, a pesar de los tratamientos. Cuando los pacientes son diagnosticados con EP, normalmente han sufrido la enfermedad durante años y ya han perdido más de la mitad de sus neuronas dopaminérgicas. Estas células no se pueden reparar. La realización de pruebas que permitan detectar el Parkinson en estadios más tempranos podrían ayudar. Los científicos están también intentando desarrollar terapias para ralentizar o detener la progresión de la enfermedad.

Sustituyendo las células perdidas

Los médicos y científicos piensan que el reemplazo de las células perdidas, o “terapia celular de reemplazo” podría resultar exitoso.

Los primeros estudios de reemplazo celular en EP fueron llevados a cabo en los años 80 y 90. Investigadores en Suecia, América y Canadá sustrajeron células productoras de dopamina en desarrollo de tejido fetal cerebral (la sustancia negra en crecimiento). Luego trasplantaron estas células nerviosas fetales en animales y más tarde a personas con EP mediante la inyección de una solución que contenía las células directamente en la zona del cerebro con déficit de dopamina. Algunos trasplantes (o “injertos”) condujeron a importantes mejoras en los síntomas. En otros casos, se consiguieron mejoras leves o ningún cambio.

Estos pequeños estudios preliminares marcaron el camino para estudios más grandes con un mayor número de participantes. Sin embargo, dichos estudios pusieron de manifiesto que las células trasplantadas podrían causar efectos secundarios en algunos participantes. Entre otros, movimientos involuntarios (discinesia inducida por injerto) similares a la discinesia inducida por levodopa observada en muchos pacientes bajo tratamiento con levodopa durante periodos prolongados. Se desconocen las causas de estos hechos.

Es importante destacar que el examen de los cerebros de las personas que habían sido trasplantadas aportó información acerca de la enfermedad. Las células trasplantadas provenían de cerebros muy jóvenes y no deberían presentar “agregados” de la proteína alfa-sinucleína (o cuerpos de Lewy). Sin embargo, cuando los científicos analizaron las células trasplantadas de menos de 20 años de edad, pudieron observar alfa-sinucleína anómala. Por ello, algunos científicos creen que las formas anómalas de alfa-sinucleína podrían pasar de una célula nerviosa a otra, diseminando la enfermedad a otras partes del cerebro.

El consorcio de investigación TRANSEURO  decidió evaluar una vez más la posibilidad de trasplantar células fetales dopaminérgicas. Este proyecto tenía como objetivo estudiar los problemas detectados en estudios anteriores: variabilidad de eficacia entre pacientes y efectos secundarios de discinesia asociada a injerto. El estudio ha finalizado y, a fecha de febrero de 2023, seguimos a la espera de los resultados. Es importante mencionar que el estudio ya ha informado de las enormes dificultades para usar tejido fetal y de que no consiguieron suficientes células de los cerebros fetales para tratar el número de pacientes previsto. Concluyeron que las células dopaminérgicas usadas tendrán que ser producidas a partir de células madre, si este tratamiento se convierte en algún momento en una terapia mayoritaria para pacientes de EP.

Las células madre son células muy inmaduras que, bajo las instrucciones químicas adecuadas, se pueden guiar hasta convertirlas en las células dopaminérgicas necesarias para los trasplantes. Existen muchos laboratorios trabajando intensivamente en realizar dicho proceso a gran escala. Esta vía ha evolucionado en la actualidad dando lugar a ensayos clínicos que usan dos tipos de células madre:

• Células madre embrionarias (ESC), (células madre obtenidas de embriones en estado de desarrollo muy temprano), dirigidas a producir células cerebrales dopaminérgicas que se han probado en pacientes en Nueva York y, con suerte, pronto en Europa.
• Células madre pluripotentes inducidas (MPI) (obtenidas a partir de células humanas adultas de la piel o la sangre que se transforman en células cerebrales dopaminérgicas en el laboratorio). Los ensayos clínicos con este tipo de células han comenzado en Japón. El uso de este tipo de células madre significa que las células del propio paciente podrían ser usadas para el trasplante (denominados trasplantes autólogos). A fecha de hoy (febrero de 2023) se conoce el caso de un solo paciente, pero existen más ensayos previstos.

La comprensión de la enfermedad y el desarrollo de nuevos fármacos

Las células madre también pueden ser de utilidad a personas con EP fuera del hospital. Los científicos están generando células madre inducidas de pacientes con EP y las están usando para producir células cerebrales que imitan a la enfermedad en el laboratorio. Estas células pueden ser una herramienta poderosa para estudiar cómo funciona la EP y para testar sustancias que podrían dar lugar a nuevos fármacos para tratar la enfermedad.

Terapias génicas

Ha habido tres vías distintas en que la terapia génica se ha considerado para la EP:

• La dopamina es fabricada por una serie de enzimas en el cerebro. Un enfoque usando terapia génica implica la inyección de los genes de estas enzimas en el cerebro. Estos genes, llevando la misma “cubierta” que un virus, infectan células cerebrales haciéndoles producir la dopamina que falta como fábricas locales. Esto ha sido intentado en diversos ensayos clínicos, incluyendo uno en Francia y en Reino Unido usando una terapia llamada ProSavin®. Los resultados de estos ensayos han mostrado ciertas mejoras de los síntomas motores. 
• El segundo enfoque consiste en el uso de la terapia génica para hacer crecer de nuevo a células dopaminérgicas, incrementando la dopamina que producen. Esto ha sido realizado mediante la inyección de genes de las proteínas que se sabe que ayudan a la supervivencia y crecimiento de las células dopaminérgicas actuando como factores de supervivencia y crecimiento (los llamados factores de crecimiento, como neurturina y GDNF). Las células modificadas que pueden fabricar estas proteínas pueden sobrevivir, crecer y continuar produciendo dopamina. Los resultados de estos ensayos son ambiguos, pero aún se están llevando a cabo. Todavía no está claro si tienen de verdad la capacidad de parar la muerte de células dopaminérgicas y fibras nerviosas en la EP.​​​​​​​
• La tercera estrategia es utilizar terapia génica para producir una proteína (como una enzima o algún otro tipo de molé cula) diseñada para corregir el problema base de la célula. De este modo, ayudaría a ralentizar o parar la enfermedad. Este enfoque aún no ha alcanzado la clínica.

Una nueva área de investigación que está aflorando es la idea de una “reprogramación directa in situ”. Dicha técnica usaría a la terapia génica para cambiar directamente a las células vivas del cerebro y transformarlas en los tipos celulares que queremos (por ejemplo, células dopaminérgicas). Esta estrategia se ha usado con éxito en células crecidas en el laboratorio: mediante la adición de un cóctel de genes, las células gliales (células no nerviosas que forman el sistema de “mantenimiento” del cerebro) pueden reprogramarse a sí mismas y transformarse en células nerviosas dopaminérgicas. Esto ha sido más complejo de mostrar en el cerebro de animales modelo vivos, y aún está lejos de ser testado en la clínica. Sin embargo, de tener éxito, esta tecnología podría eludir la necesidad de trasplantar células en el cerebro, evitando la posibilidad de que el cuerpo del paciente las “rechazara”.

Próximos pasos

Es probable que a lo largo de la próxima década veamos los siguientes desarrollos en referencia a terapias celulares y génicos en EP:

• Los resultados de los ensayos clínicos pioneros y actuales que usan células dopaminérgicas fabricadas con células madre pueden conllevar mayores ensayos liderados por farmacéuticas comparando terapias de células madre con placebo
  • Se desarrollará una nueva generación de células de dopamina basadas en células madre. Dichas células estarán alteradas genéticamente para lograr varias de las siguientes cosas:
    • parar la producción de alfa-sinucleína (la proteína asociada a muerte celular en la EP)
    • Reducir la visibilidad de estas células al sistema inmune
    • Añadir “interruptores” genéticos para regular la liberación de dopamina.
• Los científicos continuarán explorando la posibilidad de la reprogramación directa in situ. La finalidad de esta línea de estudio sería cambiar las células gliales del paciente (células no nerviosas que forman el sistema de “mantenimiento” del cerebro) por células dopaminérgicas funcionales en el cuerpo. 
• El uso de células madre en el laboratorio como modelo de la enfermedad seguirá mejorando. En lugar de una capa plana e individual de células en una placa, se pueden desarrollar los “organoides” 3D representando las áreas del cerebro afectadas por la enfermedad. Estos organoides podrían ser usados para un checkeo rápido de nuevos fármacos que puedan ralentizar o deterner la progresión de la enfermedad.
• Es probable que las terapias génicas se centren en el alivio de formas genéticas específicas de EP. Las estrategias de terapia génica actualmente en ensayos (incluyendo las células cerebrales que producen dopamina extra o inducen a las células cerebrales a producir más sustancias necesarias para mantener a las células dopaminérgicas vivas), ayudarían a todas las formas de EP. Sin embargo, el uso de terapia génica para corregir problemas específicos podría utilizarse de forma más personalizada para tratar distintas formas genéticas de EP.