Gli studi clinici sono realizzati su pazienti umani per verificare la sicurezza e l'efficacia di una terapia. I primi studi sono incentrati sulla sicurezza. Una volta accertata la sicurezza della terapia, si procede al reclutamento di un maggior numero di partecipanti per ulteriori studi. I ricercatori cominciano a studiare l'efficacia della terapia e a porre domande più specifiche sul dosaggio, la durata dell'effetto e gli effetti indesiderati. I ricercatori hanno l'obbligo di aggiornare gli enti regolatori competenti sui risultati ottenuti e su eventuali eventi avversi imprevisti.
Perché gli studi clinici sono necessari?
Sono diverse le ragioni per cui una terapia può essere sottoposta a studi clinici.
- La terapia è nuova e non è ancora stata sperimentata sull'uomo. Come parte del loro sviluppo, le nuove terapie devono essere sottoposte a test accuratamente monitorati sull'uomo per assicurarne la sicurezza e l'efficacia. Tali test sono definiti studi clinici. In questa fase, il trattamento viene spesso indicato come trattamento in fase di sperimentazione. I pazienti considerati candidati idonei per un nuovo farmaco possono essere invitati a partecipare a uno studio clinico, sempre sotto la supervisione di un team di professionisti sanitari.
- La terapia è stata approvata per il trattamento di una specifica condizione medica in pazienti di una determinata fascia demografica; per esempio, gli studi iniziali di un nuovo farmaco saranno spesso eseguiti su partecipanti affetti dalla condizione medica target e di età compresa tra i 18 e i 65 anni. I ricercatori sono tenuti a condurre ulteriori studi clinici per verificare se la terapia è idonea all'uso in altri gruppi (per esempio, nei bambini piccoli, nelle persone che presentano condizioni mediche coesistenti o che stanno ricevendo altri trattamenti medici in corso).
- Il trattamento è stato approvato per una finalità o un disturbo specifico e i ricercatori stanno indagando se può essere utile anche in altre situazioni o per altri disturbi (per esempio, per verificare se è possibile utilizzare una terapia autorizzata con effetti antinfiammatori per trattare in modo sicuro ed efficace i disturbi infiammatori). Tali studi devono essere convalidati da studi clinici. In tale contesto, il trattamento può essere definito sperimentale, sebbene sia stato approvato in altri contesti clinici.
- Il trattamento è stato approvato e i ricercatori indagano su un nuovo metodo di somministrazione (per esempio, sotto forma di pillola, gel, iniezione, ecc.). Sebbene la terapia abbia superato il processo normativo e sia stata autorizzata per l'uso clinico, è necessario che il nuovo meccanismo di somministrazione sia sottoposto a studi clinici prima di essere utilizzato di routine in clinica.
Le terapie in fase di sperimentazione clinica possono essere definite "terapie in fase di sperimentazione". Esse possono anche essere definite "terapie non approvate", poiché non sono ancora state convalidate per l'uso clinico. Tuttavia, non vanno confuse con le "terapie non approvate", le quali non sono supportate da ricerche o risultati scientifici. Le cliniche che offrono terapie non regolamentate possono sfruttare le scappatoie legali per eludere il rispetto degli standard di sicurezza, oppure possono fornire agli enti regolatori informazioni imprecise o fuorvianti, per cui non sono sottoposte alla stessa sorveglianza delle terapie approvate e sperimentali. Qui è possible leggere sulle terapie approvate.
Quali sono le diverse fasi degli studi clinici?
Affinché una terapia possa passare "dal laboratorio alla clinica" - un processo noto come ricerca traslazionale - i ricercatori sono tenuti a completare una serie di studi clinici rigorosamente monitorati per valutarne l'efficacia e la sicurezza. Tale processo si articola in diverse fasi distinte. Qualora una fase riveli che la terapia non produce gli effetti desiderati o che implica un rischio inaccettabilmente elevato di effetti avversi, lo studio viene interrotto.
In questa sezione viene fornita una breve descrizione generale del processo di studio clinico. Per ulteriori informazioni sulla ricerca in corso su un particolare disturbo o sistema d'organo, è possibile consultare la sezione Uso attuale e potenziale. Una descrizione più dettagliata del processo di studio clinico è riportata di seguito.
Le fasi iniziali degli studi clinici – la fase pre-clinica – sono condotti in laboratorio, impiegando cellule e tessuti umani. Questo consente ai ricercatori di esaminare la reazione delle cellule umane a una terapia e di iniziare a raccogliere informazioni sulla sicurezza e l'efficacia in un ambiente altamente controllato. La nostra sezione Metodi e Strumenti illustra le modalità con cui gli scienziati possono preparare dei "modelli" di tessuto umano in laboratorio.
La fase successiva degli studi preclinici prevede la conduzione di studi su modelli animali. I ricercatori valutano se la terapia ha l'effetto medico desiderato in un animale vivo, uno scenario molto più complicato rispetto a un modello monocellulare. I ricercatori esaminano anche la sicurezza della terapia, osservando gli effetti di dosi diverse e l'eventuale presenza di effetti indesiderati. Gli studi possono essere ripetuti su animali diversi al fine di perfezionare i risultati prima di procedere agli studi clinici sull'uomo.
Gli studi clinici sono articolati in diverse fasi, ciascuna progettata per raccogliere informazioni chiare, precise e specifiche sulla sicurezza e sull'efficacia della terapia in esame. Il numero di partecipanti allo studio viene gradualmente aumentato nel caso in cui la terapia si dimostri sicura ed efficace.
Fase 0: Prima di iniziare la sperimentazione sui pazienti, alcune nuove terapie sperimentali sono sperimentate su un numero molto ridotto di volontari sani. La finalità è quella di confermare che la terapia agisce come previsto nell'organismo umano. Questa fase viene anche definita "pre-fase 1" o "proof-of-concept".
Fase 1(I): I partecipanti (pazienti o volontari sani) sono sottoposti a diverse dosi di terapia. Questa fase è finalizzata a verificare la sicurezza dei diversi dosaggi e a comprendere le modalità e la velocità di metabolizzazione della terapia da parte dell'organismo.
Fase 2(II): La terapia è somministrata a un gruppo più ampio di pazienti partecipanti. La finalità è quella di valutare l'efficacia della terapia sui sintomi e sulla qualità della vita a breve termine.
Fase 3(III): La nuova terapia è somministrata a un gruppo più ampio di pazienti, da poche centinaia a qualche migliaio. La finalità è quella di mettere a confronto la nuova terapia con un trattamento esistente, al fine di stabilire se sia più efficace di quello standard e se vi siano effetti indesiderati importanti. (Se non esiste alcun trattamento, la terapia sarà comparata con un placebo - un trattamento che non dovrebbe avere alcun effetto terapeutico, come ad esempio una pillola di zucchero. In questo modo si tiene conto dell'effetto placebo, un fenomeno ben documentato per cui le persone che ritengono di ricevere cure mediche si sentono meglio e avvertono un alleviamento dei sintomi. A inizio studio ai partecipanti viene comunicato che potrebbero ricevere un placebo. È improbabile che i partecipanti che ricevono un placebo ottengano un beneficio medico diretto dalla partecipazione allo studio).
Fase 4(IV): I ricercatori proseguono la raccolta di dati sulla terapia anche una volta che questa è stata approvata ed è disponibile per la prescrizione. Si tratta di valutare gli effetti a lungo termine della terapia in un'ampia popolazione. Tale fase non è richiesta per tutte le terapie.
Il rifiuto di partecipare a uno studio clinico non influisce sullo standard di trattamento. Generalmente i pazienti non pagano per partecipare a uno studio clinico.
Nota: le fasi di uno studio clinico possono essere indicate con numeri arabi o romani. Per coerenza, in questo sito si fa riferimento alle fasi utilizzando i numeri arabi.
Quali sono le difficoltà?
Benessere dei partecipanti: Gli studi clinici possono essere condotti esclusivamente grazie alla generosità dei partecipanti volontari. I ricercatori sono tenuti a prendersi cura dei loro partecipanti e a dare priorità, sotto il profilo etico, al benessere dei partecipanti rispetto agli interessi della ricerca o a qualsiasi altro interesse conflittuale che possa emergere. Tale concetto viene definito "primato dell'essere umano".
Gestione del rischio: Gli studi clinici, sebbene strettamente monitorati, sono per natura più incerti dei trattamenti convalidati. I partecipanti possono manifestare effetti indesiderati imprevisti. È possibile che si renda necessario ritirare un paziente da uno studio. Qualora il team di ricerca clinica decida che i rischi prevalgano sui potenziali benefici per i pazienti, lo studio può essere interrotto senza procedere alla fase successiva. Si tratta di un aspetto prezioso del processo di sperimentazione clinica, poiché evita di esporre altri pazienti a rischi inutili.
Limitazioni dello studio: Gli studi clinici sono concepiti per analizzare una terapia in casi specifici e possono essere considerati scientificamente validi solo in questi casi. Una terapia che si è dimostrata sicura in una popolazione (per esempio, i giovani adulti), deve essere considerata "non approvata" per altre popolazioni con la stessa patologia (come i bambini o i giovani adulti con altri disturbi di co-morbilità). Nonostante le prove esistenti indichino che il trattamento dovrebbe essere sicuro per i pazienti di altre fasce demografiche, esso deve essere sottoposto a ulteriori studi clinici per poter essere considerato sicuro ed efficace in questo caso.
Un processo lungo e incerto: Il processo di elaborazione di nuove terapie, o di conferma della sicurezza delle terapie esistenti per i nuovi trattamenti, richiede molto tempo. Le terapie geniche e cellulari sono rigorosamente sottoposte a revisione scientifica ed etica nelle fasi di ricerca e studio clinico. Il percorso dal laboratorio all’applicazione clinica – vale a dire dallo sviluppo di un trattamento in laboratorio alla sua regolare applicazione in clinica - necessita di molti anni. Il processo è finalizzato a filtrare le terapie non sicure, inefficaci o inadatte; negli studi farmacologici, meno del 15% dei farmaci approvati per la fase 1 finisce per essere autorizzato per l'uso clinico. Tuttavia, anche nei casi di successo, possono essere necessari molti anni prima che una terapia riceva la piena approvazione normativa, sebbene abbia dimostrato di essere promettente durante gli studi clinici. Inoltre, è possibile che vi sia un ritardo tra l'approvazione di un trattamento e la sua disponibilità sul mercato mediante un servizio sanitario pubblico nazionale. Qui è possible leggere sulla regolamentazione delle nuove terapie.
Revisione etica
Gli studi che prevedono l'impiego di animali da laboratorio o di partecipanti umani richiedono un'approvazione etica per poter essere avviati. A seconda delle normative locali, il comitato etico può dipendere dalla struttura che conduce la ricerca (come un'università o un ospedale) o da un servizio sanitario nazionale. In alcuni casi, la revisione etica può essere effettuata da più di un comitato: ad esempio, se uno studio sta reclutando pazienti tramite un servizio sanitario nazionale, occorrerà l'approvazione sia del comitato etico del proprio istituto sia del comitato di revisione etica del servizio sanitario nazionale.
I gruppi di revisione sono generalmente costituiti da volontari e comprendono sia membri specializzati che non appartenenti alla comunità scientifica, compresi specialisti come farmacisti e statistici. La loro funzione è quella di garantire che lo studio sia concepito in modo tale da consentire l'ottenimento di dati utili e significativi riducendo al minimo i disagi, i fastidi e gli inconvenienti per i partecipanti, e che qualsiasi cosa venga chiesta ai partecipanti sia ragionevole e giustificata.
Quando si tratta di studi che comportano l'impiego di soggetti viventi, il comitato etico avrà l'opportunità di rivolgere domande agli sperimentatori di persona. Il comitato può rifiutare l'approvazione finché non vengono apportate modifiche specifiche al protocollo o alla documentazione destinata al paziente, come ad esempio i moduli di consenso.
Ricerca preclinica
Lo sviluppo di nuove terapie inizia in laboratorio, nella fase pre-clinica della ricerca. I modelli cellulari e tissutali sono utilizzati per comprendere inizialmente l'effetto di una terapia.
I modelli più semplici possono essere costituiti da un singolo tipo di cellula. In genere vengono utilizzati nelle prime fasi della ricerca, a conferma del fatto che le cellule umane tollerano la terapia. Essi consentono inoltre ai ricercatori di esaminare le cellule bersaglio in un ambiente controllato e semplificato. Raffrontando i modelli complessi successivi con quelli semplici, i ricercatori sono in grado di valutare quali fattori potrebbero modificare l'effetto della terapia.
Per dare una risposta a domande più complesse, i ricercatori possono utilizzare modelli più sofisticati. Tali modelli possono contenere più tipi di cellule. Essi sono spesso concepiti in modo da riprodurre più fedelmente le proprietà fisiche e chimiche di un tessuto rispetto ai modelli semplici.
I ricercatori sono in grado di utilizzare questi modelli per studiare l'effetto di una terapia su un tessuto bersaglio o su tessuti o organi circostanti. Tali studi vengono condotti in vitro ("in vetro", poiché le prime apparecchiature di laboratorio per la coltivazione delle cellule erano realizzate principalmente in vetro). Gli studi in vitro consentono ai ricercatori di affinare il trattamento prima di esporlo a un soggetto vivente. La nostra sezione Metodi e strumenti contiene ulteriori informazioni sulle modalità con cui gli scienziati possono realizzare "modelli" di tessuto umano in laboratorio.
In caso di risultati incoraggianti degli studi in vitro, la fase successiva della ricerca viene svolta utilizzando modelli animali. Attraverso lo studio di un trattamento in vivo ("in un corpo vivente"), i ricercatori riescono a comprendere in che modo l'intero organismo reagisce a un trattamento. Contrariamente agli studi condotti in vitro, queste sperimentazioni sono in grado di monitorare gli effetti a valle e l'effetto di una terapia su parti del corpo non bersaglio. Di conseguenza, la terapia o il meccanismo di somministrazione possono essere perfezionati. A seconda della malattia o del sistema d'organo di interesse, è possibile che una terapia venga sperimentata successivamente in diversi modelli animali.
In genere, la durata degli studi preclinici è compresa tra 1 e 5 anni, sebbene possa richiedere più tempo. Non appena i ricercatori riescono a comprendere a fondo la sicurezza e l'efficacia di una terapia in un modello animale pertinente, la sperimentazione può richiedere di passare alla fase clinica della ricerca.
Studi clinici
La ricerca clinica viene condotta su soggetti umani per studiare una nuova terapia o una nuova modalità di utilizzo di una terapia approvata. Gli studi clinici sono suddivisi in diverse fasi, volte a raccogliere risposte chiare e precise a domande specifiche in ciascuna fase. In ogni fase il numero di partecipanti aumenta gradualmente, via via che si ottengono maggiori informazioni sulla sicurezza e l'efficacia di una terapia. I ricercatori sono tenuti a richiedere l'approvazione di un comitato etico di ricerca o di un comitato etico-scientifico per procedere a una nuova fase dello studio. Uno studio clinico tipico richiede una durata complessiva di sei-sette anni.
In ogni fase della sperimentazione è previsto un gruppo di "controllo". I membri di tale gruppo di controllo non ricevono la terapia in corso di studio. Riceveranno invece la terapia standard esistente, se presente, oppure una terapia placebo. Il gruppo di controllo deve essere sottoposto alla stessa esperienza del gruppo che riceve la terapia (il gruppo di "trattamento"), affinché non sappia in quale gruppo è inserito; ad esempio, può ricevere pillole di zucchero o l'iniezione di un agente non terapeutico.
I dati ottenuti dal gruppo di controllo fungono da “basale" o punto di riferimento. Qualora si riscontri una differenza tra il gruppo di controllo e il gruppo di trattamento, i ricercatori possono attribuirla agli effetti della terapia sperimentale. In caso di esiti simili in entrambi i gruppi, si può pensare che l'effetto sia dovuto all'effetto placebo (cioè la percezione di un effetto positivo sui sintomi dovuto alla convinzione di ricevere un trattamento medico), piuttosto che alla terapia sperimentale.
Laddove possibile, ai partecipanti non verrà comunicato se stanno ricevendo la terapia sperimentale o il placebo o la terapia standard. Tale procedura viene definita "studio in cieco" e consiste nell'evitare che le aspettative inconsce influenzino i risultati. Uno studio in doppio cieco è uno studio in cui né i partecipanti né i ricercatori che somministrano la terapia e raccolgono i dati sono a conoscenza del trattamento che un soggetto sta ricevendo nel corso dello studio.
Fase 0: in alcuni casi, i nuovi trattamenti sperimentali vengono sottoposti a test su un numero molto ridotto di volontari sani prima che inizi formalmente la Fase 1. Questa fase è volta a determinare se la terapia produce effetti nell'uomo che non sono stati previsti in base ai risultati degli studi sugli animali, in modo da prevenire eventi avversi imprevisti. Tale fase si propone di accertare se la terapia produce nell'uomo effetti non previsti in base ai risultati degli studi sugli animali, al fine di tutelarsi da eventi avversi imprevisti. Questa fase viene anche definita "pre-fase 1", "proof-of-concept" o "first-in-human".
Fase 1
Gli studi di fase 1 prevedono di solito meno di cinquanta partecipanti e, a seconda della tipologia dello studio o della rarità del disturbo in questione, possono averne meno di dieci. I partecipanti possono essere volontari sani o pazienti. La terapia viene somministrata a gruppi diversi di pazienti in dosi o concentrazioni diverse.
La finalità di questa fase è valutare la sicurezza dei diversi dosaggi, comprenderne la velocità di azione sull'organismo e determinare la velocità di metabolizzazione. In questa fase, i ricercatori stabiliranno la dose minima efficace (la quantità minima da somministrare per avere un effetto terapeutico) e la dose massima (la dose oltre la quale l'effetto non cambia o oltre la quale la terapia diventa insicura o intollerabile).
Fase 2
La fase 2 è condotta su una coorte più ampia di pazienti, generalmente da ottanta a cento. I ricercatori esaminano l'effetto della terapia sui sintomi e sui segni del disturbo. La fase può essere utilizzata inoltre per valutare gli effetti di dosaggi diversi sui sintomi del disturbo.
Questa fase si propone di accertare se la terapia migliora i sintomi dei pazienti a breve termine (entro pochi mesi, piuttosto che per un periodo prolungato).
A questo punto si valutano anche la tollerabilità della terapia e l'effetto sulla qualità di vita del paziente. Accanto alla conduzione di test medici e alla valutazione dei risultati di salute, i ricercatori possono effettuare colloqui con i pazienti per richiedere la loro esperienza personale della terapia. Ciò permette di perfezionare il protocollo e di definire aspettative ragionevoli per i futuri partecipanti in merito ai potenziali benefici, effetti indesiderati o inconvenienti della partecipazione.
Fase 3
Nella Fase 3, la nuova terapia è somministrata a un gruppo più ampio di pazienti, che varia da poche centinaia a qualche migliaio.
Il nuovo trattamento viene somministrato a un gruppo più ampio di pazienti, composto da migliaia di partecipanti. La finalità è quella di confrontare la nuova terapia con un trattamento esistente (o con un placebo, qualora non ne esista uno), per verificare la sua efficacia rispetto allo standard e l'eventuale presenza di effetti indesiderati di rilievo.
Fase 4
La Fase 4 viene eseguita in seguito all'approvazione della terapia e alla sua disponibilità alla prescrizione. Questa fase non è obbligatoria per tutte le terapie.
Nella Fase 4, i ricercatori proseguono la raccolta di dati sulla terapia da parte dei pazienti a cui è stata prescritta nell'ambito delle cure di routine. La finalità è quella di valutare gli effetti a lungo termine della terapia, inclusa la durata degli effetti positivi e l'eventuale comparsa di effetti avversi nel lungo periodo.
Una tempistica idonea per la raccolta continua dei dati viene generalmente discussa con un comitato etico di ricerca e approvata da quest'ultimo.
Studi clinici in corso
I ricercatori studiano attualmente una serie di nuove terapie geniche e cellulari, sia in laboratorio che in studi clinici. Per ulteriori informazioni sulla ricerca in una specifica malattia o tessuto, consultare le nostre schede specifiche.
Qualora venga proposto di partecipare a uno studio clinico, è importante dedicare alla decisione tutto il tempo necessario e sentirsi a proprio agio con la scelta effettuata. In caso di domande o dubbi su un trattamento proposto, le domande che seguono possono essere utili per avviare una discussione con il proprio operatore sanitario. Il team di ricerca deve inoltre offrirle l'opportunità di porre domande sullo studio. Potrebbe anche essere utile entrare in contatto con le organizzazioni a sostegno dei pazienti e informarsi sulla loro esperienza di partecipazione a uno studio clinico.
Perché mi è stata proposta una terapia non autorizzata o in fase di studio?
Gli studi clinici hanno lo scopo di rispondere a domande di ricerca molto specifiche. Di conseguenza, quando una terapia completa il processo di studi clinici, viene autorizzata per l'uso solo in questi casi specifici. Una serie di motivi legittimi può indurre un paziente a proporre un prodotto non ancora approvato per il trattamento della sua patologia.
Studio degli effetti di una terapia approvata in una nuova popolazione di pazienti.
Per confermare la sicurezza e l'efficacia di alcuni studi clinici può essere necessario ripeterli in diverse sottopopolazioni. Ad esempio, una terapia approvata per l'uso negli adulti anziani non è automaticamente confermata per l'uso nei bambini. Gli studi clinici possono essere effettuati in modo iterativo per tenere conto di profili di pazienti più complessi, al fine di valutare la sicurezza e l'efficacia del trattamento in pazienti con problemi di salute multipli.
Nuovi meccanismi di somministrazione per le terapie approvate.
Allo scopo di ricercare nuovi metodi di somministrazione di una terapia, occorre ripetere il processo di sperimentazione clinica. In questo modo si conferma che gli effetti e la loro durata sono paragonabili a quelli del metodo convalidato e vengono identificati la tipologia e la frequenza di eventuali effetti indesiderati correlati al nuovo metodo.
Verificare se una terapia approvata per un disturbo può essere utilizzata per trattare un'altra patologia.
È possibile che una terapia venga riproposta per il trattamento di un altro disturbo. Ciò può avvenire poiché i due disturbi presentano sintomi simili o presentano meccanismi d'azione simili. Potrebbe anche essere perché un effetto secondario della terapia potrebbe essere utile in un altro contesto.
Nel caso in cui una terapia clinicamente convalidata venga studiata per un nuovo scopo, i ricercatori possono essere autorizzati a tralasciare la Fase 1 degli studi clinici, in quanto il profilo di sicurezza è già stato stabilito.
Terapie non approvate
Sfortunatamente, alcune organizzazioni sfruttano l'ambiguità del concetto di trattamenti "non approvati" o "sperimentali" e offrono ai pazienti terapie non suffragate da prove scientifiche. Le "terapie sperimentali" comprendono quelle che non hanno ricevuto l'autorizzazione all'immissione in commercio e che stanno concludendo gli studi clinici con la finalità ultima di ottenere l'approvazione da parte delle autorità competenti. Il termine "terapie non approvate" è più ampio e copre tutte le terapie che non hanno ricevuto l'autorizzazione all'immissione in commercio.
Le “terapie non approvate” sono terapie non sottoposte al processo formale di peer review o che non hanno soddisfatto i requisiti delle autorità di regolamentazione. Tali terapie non usufruiscono dello stesso controllo normativo ed etico delle terapie sperimentali. È possibile leggere qui maggiori dettagli sui rischi delle terapie non approvate.
Una nota sull’uso “off-label” dei prodotti medici
Sfortunatamente, alcune organizzazioni sfruttano l'ambiguità del concetto di trattamenti "non approvati" o "sperimentali" e offrono ai pazienti terapie non suffragate da prove scientifiche. Le "terapie sperimentali" comprendono quelle che non hanno ricevuto l'autorizzazione all'immissione in commercio e che stanno concludendo gli studi clinici con la finalità ultima di ottenere l'approvazione da parte delle autorità competenti. Il termine "terapie non approvate" è più ampio e copre tutte le terapie che non hanno ricevuto l'autorizzazione all'immissione in commercio.
Le “terapie non approvate” sono terapie non sottoposte al processo formale di peer review o che non hanno soddisfatto i requisiti delle autorità di regolamentazione. Tali terapie non usufruiscono dello stesso controllo normativo ed etico delle terapie sperimentali. È possibile leggere qui maggiori dettagli sui rischi delle terapie non approvate.
