Terapia CAR-T
Il trattamento con cellule T a recettore chimerico per l’antigene (terapia CAR-T), è una terapia ibrida genica-cellulare che ‘riprogramma’ il sistema immunitario di un paziente per combattere una malattia. Come funziona e per cosa viene utilizzato??
Cosa sappiamo?
La terapia CAR-T (cellule T con recettore chimerico per l’antigene), anche nota come terapia cellulare CAR-T, è un trattamento personalizzato per il cancro. Le cellule immunitarie (globuli bianchi) di un paziente vengono raccolte dal suo corpo. In laboratorio, i ricercatori sono in grado di isolaredal sangue del paziente le cellule T,cellule immunitarie responsabili del riconoscimento e della distruzione di cellule anomali nel corpo. Queste cellule T sono ‘riprogrammate’ in laboratorio per riconoscere marcatori cellulari, o antigeni, presenti sulle cellule tumorali del paziente. Dopo il processo di riprogrammazione, queste cellule vengono chiamate CAR-T. Le cellule CAR-T vengono coltivate in gran numero in laboratorio, per poi essere introdotte nel corpo del paziente mediante infusione. Prima dell’infusione, i pazienti vengono sottoposti a trattamenti che riducono il proprio numero di cellule T, per aumentare l’assorbimento delle cellule CAR-T dal proprio corpo. Poiché si tratta di un processo complicato, la terapia CAR-T viene effettuata solo dopo che i trattamenti di routine si rivelano inefficaci. La terapia CAR-T ha attualmente l’approvazione dell’EMA per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta delle cellule B nei bambini e nei giovani, nonché’ per il linfoma diffuso delle grandi cellule B, il linfoma mediastinico primario delle cellule B, e il mieloma multiplo negli adulti.
Che cosa stanno studiando i ricercatori al momento?
Attualmente, i ricercatori stanno studiando se le cellule CAR-T potranno essere utilizzate in futuro per il trattamento di diverse forme di cancro, compresi i tumori solidi. Ciò richiede sapere come riprogrammare le cellule T in grado di riconoscere diversi tipi di cellule tumorali o più di un antigene. I ricercatori stanno anche studiando il potenziale delle cellule CAR-T per il trattamento di malattie autoimmuni e malattie infettive come l’HIV.
La ricerca in corso, mira a modificare le cellule CAR-T affinche’ rispondano al loro antigene bersaglio. Ciò potrebbe aiutare a mitigare gli effetti avversi del trattamento e ridurre il rischio associato al paziente.
I ricercatori stanno lavorando per sviluppare la terapia CAR-T utilizzando cellule donatrici (cellule allogeniche). Pazienti con tumori del sangue potrebbero avere un basso numero di globuli nel sangue, e non potrebbe essere possibile raccogliere abbastanza globuli bianchi per la terapia CAR-T. Se la terapia CAR-T fosse condotta usando cellule donate, ciò renderebbe il trattamento adatto ad una gamma più ampia di pazienti.
Quali sono le difficoltà?
CAR-T è attualmente appropriata solamente per una ristretta gamma di pazienti e circostanze.
CAR-T è una terapia altamente personalizzata. Pazienti in cui vengono diagnosticate forme di tumore che possono essere trattate con la terapia CAR-T, talvolta possono essere delusi nell’apprendere che non risultanoidonei. Un team sanitario deve considerare per ciascun paziente un insieme unico di circostanze. Ciò include la salute generale del paziente al momento della decisione, e la gamma dei trattamenti che hanno ricevuto in passato. Il team sanitario deve anche considerare in che modo questo trattamento potrebbe influenzare l’idoneità di un paziente a trattamenti futuri, ancora in fase di valutazione.Pazienti con untumore al sangue possono avere un basso numero di cellule del sangue. Ciò potrebbe presentare un problema nella raccolta di un numero sufficiente di globuli bianchi da crescere in laboratorio. Può anche accadere che i globuli raccolti da questi pazienti non crescano bene in laboratorio. In questi casi, può essere richiesta al paziente una seconda procedura di raccolta dei globuli bianchi, ritardando il processo.
Anche nei pazienti considerati sufficientemente sani per sottoporsi alla terapia CAR-T, c’è il rischio che il loro cancro progredisca e che nel frattempo sia necessaria una ‘terapia ponte’, che a sua volta può influire sull’idoneità al trattamento.
Sviluppo di terapie cellulari CAR-T per tessuti solidi
Iglobuli cancerosi del sangue possono essere bersagliati tramite un’infusione di cellule CAR-T, che circoleranno in tutto il sistema vascolare. I tumori solidi richiedono metodi di consegna più mirati per consentire alle cellule CAR-T di penetrare completamente nel tessuto canceroso .
Effetti collaterali
CAR-T comporta rischi di gravi effetti avversi.
- Considerando che e’ in grado di stimolare l’attività immunitaria, è possibile che possa provocare una reazione immunitaria eccessiva, nota come tempesta di citochine. Questa è una reazione grave che può portare ad un’insufficienza degli organi e alla morte. Può essere trattata con successo solo se indentificata in tempo.
- CAR-T comporta anche rischi di effetti neurologici. Sono stati segnalati un raggio di effetti neurologici tra cui, tremori, deliri e convulsioni. Alcuni di questi effetti passano col tempo, mentre altri possono durare più a lungo. I risultati a lungo termine di questi effetti avversi sono ancora sotto studio.
CAR-T per le malattie del sangue
Ad oggi, CAR-T è solamente approvata per il trattamento di alcuni tumori del sangue. Attualmente, i ricercatori stanno studiando un eventuale utilizzo per il trattamento di altre condizioni legate al sangue, come malattie autoimmuni e malattie infettive.
Le malattie legate al sangue, in particolari i tumori, rappresentano una sfida terapeutica unica. A differenza dei tumori o tessuti solidi, la malignità è diffusa e non confinata ad un sito specifico. Dato che il sangue è un tessuto in costante rinnovamento, la produzione di cellule malfunzionanti può ostacolare il funzionamento generale del sangue. Le cellule malfunzionanti sono spesso prodotte ad una velocità accelerata rispetto alle cellule normali. Ciò significa che oltre alla loro funzione compromessa, proliferano eccessivamente, ‘spiazzando’ altri tipi di cellule.
CAR-T è uno strumento utile nella lotta contro le malattie del sangue, in quanto non è un trattamento localizzato. Una volta che le cellule CAR-T modificate sono state infuse nel paziente, si disperdono nel flusso sanguigno, prendendo di mira le cellule cancerose.
Produzione di cellule CAR-T
Quando vengono utilizzate le cellule del paziente stesso (terapia cellulare autologa), al paziente verrà prelevato un campione di sangue. Il sangue sarà trattato per separare i globuli bianchi dagli altri componenti del sangue. I globuli bianchi vengono trasportati in laboratorio e reinfusi nel paziente. Se il paziente riceve cellule da un donatore (terapia cellulare allogenica), il donatore subirà questo processo.
In laboratorio gli scienziati isoleranno le cellule-T. (Potresti sentire parlare di questo processo di isolamento di una sottopopolazione cellulare, come raffinamento o purificazione di uno specifico tipo cellulare). Queste sono le cellule immunitarie che prendono di mira e distruggono le cellule ‘non-proprie’, o le cellule che vengono identificate non essere parte del corpo. Queste celluleindentificano le cellule come ‘proprie’ o ‘non-proprie’ grazie alla presenza o meno di proteine specifiche all’esterno della cellula. Questi marcatori sono noti come antigeni.
Quando le cellule T vengono isolate, i ricercatori alterano il loro DNA. Fanno cio’, esponendole ad un virus modificato ed innocuo. Il virus inserisce un nuovo gene nelle cellule, che le programmerà per la produzione di una proteina composta da due componenti. Il primo componente – un recettore antigenico – è localizzato all’esterno della cellula, in grado di riconoscere l’antigene bersaglio. Il secondo componente, situato all’interno della cellula, istruisce la cellula T a distruggere la cellula cancerosa una volta riconosciuto l’antigene. Poiché questi due componenti sono fisicamente collegati, questi recettori sono chiamati recettori chimerici dell’antigene, e le cellule T che sono state modificate in questa maniera sono chiamate cellule T con recettore chimerico dell’antigene (cellule CAR-T).
Le cellule CAR-T vengono coltivate in laboratorio fino a quando non ce ne sono milioni Una volta ottenute abbastanza cellule, queste vengono purificate per garantire che contengono solamente le nuove cellule CAR-T, piuttosto che le cellule T originali non modificate. Inoltre, saranno testate in laboratorio per garantire che siano cellule funzionali e di alta qualità. Quando questo verrà confermato, le cellule verranno trasportate di nuovo in clinica.
Ricevere la terapia CAR-T
Prima di ricevere le cellule CAR-T modificate, il paziente sarà sottoposto alla chemioterapia mirata per ridurre il numero di globuli bianchi. Questo è noto come chemioterapia linfodepletiva. Cio’ viene fatto in modo che le cellule CAR-T non debbano ‘competere’ con le cellule T del paziente, occupando il divario creato nel sistema immunitario. Questo processo dura 3-5 giorni e quando la chemioterapia linfodepletiva è completa il paziente ricevera’ un’infusione delle proprie cellule CAR-T.
Questa procedura richiede circa 30 minuti. Le cellule CAR-T possono iniziare a mirare e distruggere le cellule cancerose, come tipiche cellule T che combattono un’infezione.
Il paziente continuerà ad essere monitorato per valutare l’efficacia del trattamento e per osservare gli effetti collaterali.
Trattamento andato a buon fine
La terapia CAR-T ha avuto tassi di successo promettenti negli studi clinici, e gli usi approvati possono offrire speranza ai pazienti per i quali altri trattamenti hanno fallito. Ci sono pazienti con cancro al sangue ora in remissione grazie al successo del trattamento. Due pazienti nel Regno Unito che sono stati trattati nel 2019 hanno condiviso le loro storie.
Sophie ha condiviso la sua storia con Leukemia Care
Nitya ha condiviso la sua storia con NHS Blood and Transplant
Chiunque consideri la terapia CAR-T dovrebbe discutere la propria situazione con il proprio medico per capire il loro stato di idoneità, le possibilità di successo previste ed i potenziali rischi e benefici.
Idoneità al Trattamento
Al momento, CAR-T è solamente approvata per il trattamento di specifici tumori del sangue. Poiché CAR-T è un processo altamente complesso che comporta rischi significativi, viene offerto solo al paziente che non abbia risposto ad almeno altri due trattamenti di routine per il cancro.
CAR-T è un trattamento altamente personalizzato, non solo a livello genetico, ma anche al livello dei pazienti, alla loro salute e ai trattamenti ricevuti. I pazienti che hanno una forma di cancro approvata per la terapia CAR-T potrebbero essere delusi nell’apprendere che non risultino idonei al trattamento.
Alcuni pazienti non saranno idonei a ricevere CAR-T a causa di trattamenti precedenti. Allo stesso modo, i pazienti che hanno ricevuto CAR-T non saranno idonei per altri possibili trattamenti. Dovra’ essere chiestoal proprio medico se questo si applica anche nel vostro specifico caso. La scelta tra le possibili terapie è una scelta molto personale ed il vostro medico e team sanitario dovrebbero fornire supporto ed informazioni su questo processo.
Poiché CAR-T richiede l’immunodeplezione e comporta rischi significativi, il medico curante deve decidere se il paziente sia sufficientemente sano per affrontare il processo. Il team sanitario di un paziente può decidere che lo stato di salute del paziente sia troppo precario per giustificarne il rischio.
Rischi ed effetti avversi
CAR-T comporta il rischio di gravi reazioni immunitarie relative al sistema immunitario (effetti immunologici) ed al sistema nervoso (effetti neurologici).
Effetti collaterali immunologici
Poiché la terapia CAR-T stimola una risposta immunitaria, può provocare una reazione immunitaria eccessiva nota come tempesta di citochine, come la sindrome da rilascio di citochine (CRS) o HLH/MAS (abbreviazione per linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione dei macrofagi).
Le tempeste di citochine sono un gruppo di disturbi caratterizzati dalla sovrapproduzione di alcune cellule immunitarie e da un’infiammazione eccessiva. Il sistema immunitario produce un eccesso di globuli bianchi, questi globuli bianchi rilasciano molecole di segnalazione chiamate citochine che causano una risposta infiammatoria – una risposta naturale del sistema immunitario alle infezioni. Questa infiammazione innesca la produzione di globuli bianchi, che a loro volta producono altre citochine, creando un circuito di feedback. Ciò può portare ad una infiammazione sistemica, shock ipotensivo ed insufficienza multiorgano.
Sebbene queste reazioni possano essere fatali, in genere possono essere trattate con successo se i sintomi vengono riconosciuti precocemente.
Effetti collaterali neurologici
Gli effetti collaterali neurologici della terapia CAR-T sono stati definiti come neurotossicità o ICANS (sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici della risposta immune). La gamma dei possibili sintomi comprende mal di testa, ansia, disturbi del sonno, delirio, tremore, convulsioni e difficoltà motorie o linguistiche. Gli scienziati stanno ancora studiando la durata di questi effetti; alcuni pazienti riferiscono che i sintomi diminuiscono col tempo, mentre in altri casi gli effetti richiedono una gestione continua.
Questo non è un elenco esaustivo di potenziali effetti collaterali. Potreste essere a rischio maggiore o minore per alcuni effetti collaterali in base alla vostra storia di trattamenti o condizioni coesistenti. Il vostro medico sarà in grado di consigliarvi i rischi presentati da questa terapia nelle vostre circostanze specifiche.
Altri potenziali usi
I ricercatori stanno attualmente lavorando per sviluppare cellule CAR-T con una gamma di recettori antigenici per colpire altri tipi di tumori del sangue.
I ricercatori stanno anche studiando se può essere adattato per trattare altri disturbi dove l’attività è ‘diffusa’ piuttosto che localizzata, ad esempio malattie infettive e condizioni autoimmuni.
Gli scienziati stanno anche studiando se CAR-T può essere usato per trattare i tumori solidi. Oltre allo sviluppo di cellule CAR-T per colpire antigeni specifici al cancro, i ricercatori stanno cercando di determinare quale metodo sia più efficace e sicuro per fornire le cellule CAR-T al tumore.
Altre informazioni
Guida per pazienti ed assistenti:
Altre schede informative:
Storie di pazienti:
