Terapia CAR-T
Terapia oparta o limfocyty T z chimerowym receptorem antygenowym (terapia CAR-T, ang. chimaeric antigen receptor T-cell therapy) to rodzaj hybrydowej terapii komórkowo-genowej, której celem jest „przeprogramowanie” układu odpornościowego pacjenta w taki sposób, aby zwalczał chorobę. W jaki sposób działa terapia CAR-T i w leczeniu jakich chorób można ją wykorzystać?
Co wiemy?
Terapia oparta o limfocyty T z chimerowym receptorem antygenowym (ang. chimaeric antigen receptor T-cell therapy), zwana również terapią CAR-T to rodzaj personalizowanej terapii nowotworów. W terapii tej wykorzystuje się komórki odpornościowe (leukocyty, zwane także białymi krwinkami) pobierane bezpośrednio od pacjenta. Z próbki krwi pobranej od pacjenta izoluje się limfocyty T, które są komórkami układu odpornościowego odpowiedzialnymi za rozpoznanie oraz niszczenie nieprawidłowych komórek w organizmie (np. komórek nowotworowych). Uzyskane limfocyty T poddaje się następnie „przeprogramowaniu” w taki sposób, aby były zdolne do rozpoznawania markerów komórkowych lub antygenów, które występują na powierzchni komórek nowotworowych pacjenta. Limfocyty T poddane „przeprogramowaniu” nazywa się właśnie komórkami CAR-T. Komórki CAR-T są namnażane w laboratoriach, a następnie przeszczepiane pacjentowi, od którego zostały pobrane. Przed podaniem komórek pacjenta poddaje się zabiegom, których celem jest zmniejszenie liczby limfocytów T obecnych w jego organizmie, tak aby przyjęła się jak największa liczba przeszczepionych komórek CAR-T. Jako, że wdrożenie terapii CAR-T to złożony proces, wykorzystanie komórek CAR-T rekomenduje się jedynie wtedy, jeśli bardziej rutynowe sposoby leczenia są nieskuteczne. Na ten moment terapia CAR-T została dopuszczona przez Europejską Agencję Leków (ang. European Medicines Agency; EMA) jako metoda leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci i osób młodych oraz chłoniaka rozlanego z dużych komórek B, chłoniaka pierwotnego śródpiersia z dużych komórek B i szpiczaka plazmocytowego u osób dorosłych.
Co obecnie badają naukowcy?
Naukowcy obecnie badają, czy terapia CAR-T mogłaby zostać wykorzystana w terapii innych typów nowotworów, w tym guzów litych. Wymaga to przeprogramowania komórek CAR-T w taki sposób, żeby rozpoznawały różne typy komórek nowotworowych albo rozpoznawały więcej niż jeden antygen. Naukowcy badają także potencjał komórek CAR-T w terapii chorób autoimmunologicznych oraz chorób zakaźnych takich, jak HIV. Trwają również badania nad modyfikacją sposobu, w jaki komórki CAR-T odpowiadają na docelowy antygen. Mogłoby to pomóc złagodzić skutki uboczne terapii CAR-T, a tym samym zmniejszyć ryzyko, jakie towarzyszyprzeprowadzeniu tej terapii u pacjentów. Badacze pracują nad wykorzystaniem w terapii CAR-T komórek pobieranych od dawców (komórek allogenicznych) zamiast komórek pochodzących bezpośrednio z organizmu pacjenta (komórki autologiczne). Pacjenci cierpiący na nowotwory krwi mogą mieć bowiem małą liczbę krwinek, a tym samym może nie być możliwe pobranie wystarczającej liczby białych krwinek do wykorzystania w terapii CAR-T. Wdrożenie terapii CAR-T w oparciu o komórki pochodzące od dawców mogłoby pozwolić na jej zastosowanie u szerszego grona pacjentów.
Jakie są wyzwania?
Terapia CAR-T jest aktualnie wykorzystywana jedynie w bardzo ograniczonym spektrum przypadków i u wąskiego grona pacjentów.
Terapia CAR-T to terapia, która jest wysoce spersonalizowana. Pacjenci, u których zdiagnozowano nowotwory, które można leczyć przy pomocy komórek CAR-T mogą być rozczarowani w sytuacji, gdy nie zostaną do niej zakwalifikowani. Wynika to z konieczności traktowania przez zespoły medyczne każdego przypadku indywidualnie. Zespół musii brać pod uwagę wiele danych na temat pacjenta, np. ogólny stan zdrowia pacjenta w momencie kwalifikowania do terapii, a także leczenie, które pacjent przechodził w przeszłości. Lekarze muszą także wziąć pod uwagę to, jak terapia CAR-T może wpłynąć na kwalifikacje pacjenta do kolejnych zabiegów, które miałyby być przeprowadzone.
Pacjenci cierpiący na nowotwory krwi mogą mieć małą liczbę krwinek. Może to stanowić problem w pobraniu wystarczającej liczby komórek, które będą hodowane w laboratorium. Może się również zdarzyć, że komórki pobrane od pacjentów, którzy mają obniżoną liczbę krwinek nie będą dobrze rosły w warunkach laboratoryjnych. W takich przypadkach może być konieczne pobranie dodatkowego materiału od pacjenta, co opóźnia proces uzyskania komórek CAR-T. Nawet w przypadku pacjentów, których stan zdrowia jest wystarczająco dobry, żeby zostali oni zakwalifikowani do terapii CAR-T, istnieje ryzyko dalszego rozwoju nowotworu i konieczność wdrożenia terapii tymczasowej. Z kolei terapia tymczasowa może wpłynąć na możliwość zastosowania terapii CAR-T u danego pacjenta.
Rozwój terapii komórkami CAR-T w przypadku guzów litych
Komórki nowotworowe wywodzące się z komórek krwi mogą być celem limfocytów CAR-T, które podane do krwioobiegu będą krążyć po całym układzie krwionośnym. Terapia guzów litych wymaga dużo bardziej „celowanych” metod dostarczenia komórek, tak, aby komórki CAR-T mogły w pełni spenetrować zmienioną tkankę.
Skutki uboczne
- Terapia CAR-T niesie ze sobą ryzyko wystąpienia poważnych niepożądanych efektów ubocznych. Opiera się ona na stymulacji odpowiedzi odpornościowej, istnieje więc ryzyko wystąpienia nadmiernej odpowiedzi immunologicznej, którą nazywamy burzą cytokin. Burza cytokin to poważna patologiczna reakcja immunologiczna, która może prowadzić do niewydolności narządów i śmierci pacjenta. W przypadku wczesnego wykrycia burzy cytokin możliwe jest jednak wdrożenie odpowiedniego leczenia.
- Terapia CAR-T wiąże się również z ryzykiem wystąpienia efektów ubocznych o podłożu neurologicznym. Opisano szereg neurologicznych efektów ubocznych, w tym drżenie, majaczenie czy drgawki. Część z nich mija wraz z upływem czasu, jednak niektóre utrzymują się dłużej. Konsekwencje długotrwałych efektów ubocznych są wciąż badane.
CAR-T w terapii chorób krwi
Obecnie terapia z wykorzystaniem komórek CAR-T została zatwierdzona w leczeniu tylko niektórych nowotworów krwi. Naukowcy aktualnie badają, czy mogłaby ona być wykorzystana w leczeniu innych chorób krwi takich, jak choroby autoimmunologiczne czy choroby zakaźne. Choroby krwi, w szczególności nowotwory, stanowią wyjątkowe wyzwanie jeśli chodzi o ich leczenie. W odróżnieniu od guzów litych czy nowotworów tkanek, nowotwory krwi są rozprzestrzenione i nie ograniczają się do jednego miejsca w organizmie. Ponadto krew jest tkanką, która podlega stałej samoodnowie, a produkcja nieprawidłowych krwinek może negatywnie wpływać na funkcję pełnioną przez tę tkankę. Zmienione komórki często są produkowane z dużo większą częstotliwością niż prawidłowe. Oznacza to, że nie tylko ich funkcja jest zaburzona, ale także dzielą się one nadmiernie i „wypychają” prawidłowe komórki.
Terapia CAR-T jest użytecznym narzędziem w zwalczaniu chorób krwi, ponieważ nie jest to leczenie o charakterze miejscowym. Kiedy już zmodyfikowane komórki CAR-T zostaną wprowadzone do organizmu pacjenta, pozostają one w krwioobiegu i mogą rozpoznawać komórki nowotworowe.
Produkcja komórek CAR-T
W autologicznej terapii wykorzystuje się własne komórki pacjenta pobrane z krwi. Białe krwinki obecne w pobranej próbce krwi oddziela się od reszty jej składników. Następnie, wyizolowane białe krwinki zostają przekazane do laboratorium, zaś pozostałe składniki krwi zostają ponownie wprowadzone do organizmu pacjenta. W przypadku terapii allogenicznej, pacjenci otrzymują komórki pobrane od dawcy, który również przechodzi tę samą procedurę. W laboratorium naukowcy z dostarczonego materiału izolują limfocyty T (proces izolacji danej subpopulacji komórki jest często nazywany również oczyszczaniem danej populacji komórek). Limfocyty T to komórki układu odpornościowego, które rozpoznają oraz niszczą komórki nienależące do organizmu. Identyfikują one napotkane komórki jako „własne” oraz „obce” na podstawie obecności lub braku specyficznych białek na zewnętrznej błonie komórkowej.
Takie markery nazywane są antygenami. Po tym, jak limfocyty T zostaną wyizolowane, przechodzi się do kolejnego etapu, czyli modyfikacji ich DNA. Dokonuję się tego poprzez wystawienie limfocytów T na działanie zmodyfikowanych, niegroźnych wirusów. Wirus, wnikając do komórki wbudowuje nowy gen, dzięki któremu limfocyty T będą produkować białko składające się z dwóch części. Pierwszy składnik białka – receptor antygenu – zlokalizowany jest na zewnętrznej błonie komórkowej i odpowiada za rozpoznanie docelowego antygenu. Drugi składnik białka zlokalizowany jest wewnątrz komórki. Jego zadaniem jest przeprogramowanie limfocytów T tak, aby niszczyły one komórki nowotworowe natychmiast po rozpoznaniu na ich powierzchni receptora błonowego. Ponieważ obie części białka są ze sobą fizycznie połączone, receptor nazywany jest chimerycznym receptorem antygenowym, natomiast limfocyty T poddane takiej modyfikacji nazywane są limfocytami T z chimerycznym receptorem antygenowym (ang. chimaeric antigen receptor T-cells, CAR-T). Wytworzone komórki CAR-T są namnażane w laboratorium, a następnie oczyszczane w celu pozbycia się niezmodyfikowanych limfocytów T. W kolejnym etapie komórki CAR-T zostają również przetestowane w laboratorium pod kątem ich funkcjonalności oraz jakości. Jeśli spełnią te wymagania, zmodyfikowane komórki zostają dostarczone do kliniki.
Otrzymanie terapii CAR-T
Przed przyjęciem zmodyfikowanych komórek CAR-T, pacjent musi poddać się celowanej chemioterapii w celu zmniejszenia liczby białych krwinek we własnym organizmie. Proces ten nazywany jest chemioterapią limfodeplecyjną. Dzięki niej komórki CAR-T nie atakują limfocytów T pacjenta, lecz wypełniają lukę powstałą w układzie odpornościowym. Proces ten trwa od 3 do 5 dni. Kiedy chemioterapia limfodeplecyjna zostanie ukończona, pacjent otrzymuje wlew zawierający zmodyfikowane komórki CAR-T. Procedura ich podawania trwa około 30 minut, a wprowadzone do organizmu komórki CAR-T rozpoznają i niszczą komórki nowotworowe, tak jak limfocyty T rozpoznają i zwalczają komórki odpowiedzialne za infekcje. Pacjent pozostaje pod stałą obserwacją w celu oceny efektów leczenia nowotworu oraz wykrycia efektów ubocznych.
Skuteczność leczenia
Terapia CAR-T ma obiecujący wskaźnik powodzenia w przeprowadzonych dotychczas badaniach, a jej zatwierdzenie może dać nadzieje pacjentom, u których inne metody leczenia zawiodły. Dzięki skutecznemu leczeniu terapią CAR-T pacjenci z rakiem krwi są obecnie w remisji. Dwoje pacjentów z Wielkiej Brytanii, którzy otrzymali leczenie w 2019 roku podzieliło się swoją historią.
Sofia opowiedziała swoją historię Leukaemia Care
Nitya opowiedziała swoją historię NHS Blood and Transplant
Każdy, kto rozważa poddanie się terapii CAR-T, powinien omówić swoją sytuację ze specjalistą, by zrozumieć, czy może zostać zakwalifikowany do leczenia, jakie są szanse na powodzenie terapii, a także jakie są potencjalne korzyści czy zagrożenia.
Kwalifikowanie do leczenia
Obecnie terapia CAR-T jest stosowana do leczenia określonych nowotworów krwi. Terapia ta jest złożoną procedurą, niosącą ze sobą pewne ryzyko. Z tego względu jest oferowana pacjentom, którzy nie zareagowali na co najmniej dwie rutynowo stosowane metody leczenia nowotworu.
CAR-T jest wysoce personalizowaną metodą leczenia – nie tylko na poziomie genetycznym. Zależy również od konkretnego pacjenta, jego aktualnego stanu zdrowia czy historii leczenia. Dlatego zdarza się, że pacjenci z postacią nowotworu zatwierdzoną do leczenia metodą CAR-T, mimo to nie zostają do niej zakwalifikowani.
Niektórzy pacjenci nie mogą być poddani terapii CAR-T ze względu na wcześniej stosowane formy leczenia. Jednocześnie pacjenci, u których zastosowano terapię CAR-T nie będą kwalifikowani do innych możliwych metod leczenia. Każdy przypadek powinien zostać skonsultowany ze specjalistą w celu optymalnego wyboru terapii. Wybór metody leczenia to bardzo indywidualna sprawa, która powinna być poprzedzona konsultacją i udzieleniem wszelkich informacji od lekarza prowadzącego.
Terapia CAR-T wymaga osłabienia układu odpornościowego, co niesie ze sobą poważne ryzyko powikłań. Z tego względu lekarz prowadzący musi wcześniej zdecydować, czy pacjent jest w stanie przejść ten proces. Może się zdarzyć, że lekarze zdecydują, iż stan zdrowia pacjenta nie pozwala na podjęcie ryzyka przeprowadzenia terapii.
Ryzyko oraz efekty uboczne
Terapia CAR-T niesie ze sobą ryzyko ciężkiej reakcji immunologicznej związanej z układem odpornościowym oraz nerwowym.
Immunologiczne skutki uboczne
W trakcie terapii CAR-T dochodzi do stymulowania odpowiedzi immunologicznej organizmu, co może wywołać nadmierną reakcję immunologiczną nazywaną burzą cytokinową, do których zaliczamy zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) czy hemofagocytarną limfohistiocytozę/zespoł aktywacji makrofagów (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS). Burza cytokinowa to grupa zaburzeń charakteryzujących się nadmierną produkcją wybranych komórek układu odpornościowego oraz nadmiernym stanem zapalnym. Układ odpornościowy wytwarza zwiększoną liczbę białych krwinek, które uwalniają cząsteczki sygnałowe nazywane cytokinami. Cytokiny wywołują w organizmie odpowiedź zapalną, która jest naturalną odpowiedzią układu odpornościowego na infekcje. W odpowiedzi na stan zapalny organizm produkuje większą liczbę białych krwinek, które wytwarzają więcej cytokin, tworząc zamknięte koło. Taki stan może doprowadzić do
zapalenia ogólnoustrojowego, wstrząsu hipotensyjnego czy niewydolności wielonarządowej. Choć każde wymienione powikłanie może być śmiertelne, zazwyczaj można je skutecznie leczyć pod warunkiem, że zostanie wcześnie wykryte.
Neurologiczne skutki uboczne
Neurologiczne skutki uboczne terapii CAR-T nazywane są neurotoksycznością lub zespołem neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS). Do możliwych niepożądanych objawów zaliczamy: ból głowy, niepokój, problemy ze snem, majaczenia, drżenie, drgawki oraz problemy z mową i poruszaniem się. Naukowcy wciąż badają czas utrzymywania się tych objawów. Niektórzy pacjenci zgłaszali, że objawy ustępowały z czasem, inni zaś wymagali wdrożenia stałego leczenia.
Nie jest to pełna lista możliwych efektów ubocznych. W zależności od historii leczenia oraz chorób współistniejących, pacjent może być bardziej lub mniej narażony na wystąpienie niepożądanych objawów. Przed przystąpieniem do leczenia, lekarz prowadzący powinien każdemu wytłumaczyć, jakie ryzyko towarzyszy terapii.
Inne potencjalne zastosowania
Obecnie naukowcy pracują nad przygotowaniem komórek CAR-T zawierających szereg receptorów antygenowych, rozpoznających inne rodzaje nowotworów krwi. Równocześnie trwają badania nad przystosowaniem i wykorzystaniem terapii do leczenia innych schorzeń, które nie są zlokalizowane punktowo, ale „rozproszone” tak, jak np. choroby zakaźne czy autoimmunologiczne.
Naukowcy próbują również ustalić, czy terapia CAR-T może mieć zastosowanie w leczeniu guzów litych. Oprócz opracowania nowych modyfikacji komórek CAR-T ukierunkowanych na rozpoznawanie specyficznych antygenów, naukowcy starają się ustalić, jaka jest najefektywniejsza i najbezpieczniejsza metoda dostarczania komórek CAR-T w miejsce występowania guza.
Inne źródła
Linki do stron internetowych zwiazanych z tematem CAR-T (dostępne w języku angielskim):
1. Przewodnik dla pacjentów i opiekunów:
2. Other factsheets:
3. Patient stories:
