Epidermolysis Bullosa (EB) ist eine genetische Krankheit, bei welcher der Zusammenhalt von Zellen und Geweben gestört ist. Es gibt verschiedene Formen von EB, aber ein Symptom was bei allen Formen von EB auftritt, ist extrem zerbrechliche Haut, die leicht einreißt oder Wunden und Blasen durch leichte Reibung, Stress und kleinere Verletzungen entwickelt. Derzeit gibt es keine Heilung für EB, aber die medizinische Forschung und einige klinische Studien zeigen sehr vielversprechende Ergebnisse. Wie könnte Gen- und Zelltherapie helfen?
Was wissen wir?
Alle Formen von EB sind durch Mutationen in Genen verursacht, die die Kodierung von Proteinen stören, welche die für die Verbindung von Zellen und Geweben wichtig sind. Die vier Haupttypen von EB sind EB Simplex, EB Junctionalis, EB Dystrophica und EB Kindler.
EB ist relativ selten mit einer geschätzten Inzidenz von 1 in 50,000 Lebendgeburten.
EB wirkt sich sichtbar auf die Haut aus, aber kann auch Komplikationen in anderen Organen verursachen, wie z. B. Blasen und wunde Stellen im Hals, in den oberen Atemwegen und in den Harnwegen. Es kann sogar zu einer fortschreitenden systemischen Erkrankung mit lebenslimitierenden Folgen und zu aggressiven Hautkrebsarten führen.
Woran arbeitet die Forschung?
Viele neue Geräte, Medikamente und biologische Behandlungen werden in klinischen Studien untersucht. Viele dieser Studien versuchen die Symptome von EB zu verbessern. Einige Studien zielen darauf ab, die genetischen Mutationen zu "reparieren", die EB verursachen.
Die Entwicklung von Gentherapien könnte es ermöglichen gesunde Gene in kranken Hautzellen wiederherzustellen. Schlüsselkomponenten für die Entwicklung erfolgreicher Gentherapien für EB sind das Arbeiten mit Hautstammzellen, die Optimierung des Wachstums dieser Zellen im Labor und die Verbesserung von Gewebetransplantationsmethoden.
Welche Herausforderungen gibt es noch?
Die Behandlung einer genetischen Krankheit ist eine große Herausforderung, da die Ursache in der DNA der betroffenen Person liegt. Um eine Genmutation zu behandeln, müsste das mutierte Gen repariert oder den Zellen eine neue funktionelle Kopie des Gens hinzugefügt werden. Dies ist keine einfache Aufgabe. Das Verändern von DNA oder das Hinzufügen neuer Gene in Zellen birgt potenzielle Risiken, wie beispielsweise die Möglichkeit, Krebs zu verursachen. Auch Zell- und Hauttransplantationen können Risiken wie Blutungen, Infektionen und Abstoßung des Transplantats bergen.
Eine weitere Herausforderung ist, komplexe Behandlungen wie Gentherapien für jedermann zugänglich und erschwinglich zu machen.
Über Epidermolysis Bullosa
Epidermolysis Bullosa (EB) umfasst eine Gruppe seltener genetisch bedingter Bindegewebserkrankungen, die sehr brüchige, blasenbildende Haut verursachen. Die Blasen können durch Reibungen auf der Haut, kleinere Hautverletzungen und alltägliche Aktivitäten wie Reiben und Kratzen verursacht werden. Diese Blasen können sich zu schmerzhaften und offenen Wunden entwickeln. Bei schweren Formen von EB findet man Blasen und wunde Stellen auch in anderen Geweben, wie z. B. im Mund, Rachen, Magen, den oberen Atemwegen und den Harnwegen.
Es gibt ein breites Spektrum an Schweregraden von EB. Leichte Ausprägungen von EB können dazu führen, dass Sie lebenslang mit kleinen Blasen zu kämpfen haben. Andere haben nur als Kind schwere Symptome, die sich mit zunehmendem Alter verbessern. Alternative Formen von EB können wegen des Verlusts großer Hautmengen lebensbedrohlich sein. Wieder andere Formen können die Bildung von Narben, das Zusammenwachsen von Fingern und Zehen sowie andere lebenseinschränkende Komplikationen verursachen. Einige Formen von EB können zur Entwicklung von Hautkrebs führen und damit die Lebenserwartung verringern.
EB ist selten, was Schätzungen für die Gesamtzahl der Patienten schwierig macht. DEBRA, eine Wohltätigkeitsorganisation, die sich EB widmet, schätzt, dass etwa 500.000 Menschen weltweit irgendeine Form von EB haben.
Alle erblich-bedingten Formen von EB werden durch Mutationen in der DNA einer Person verursacht. Diese Mutationen stören eines der Gene, die wichtig für Proteine sind, die Zellen und Gewebe miteinander verbinden. Deshalb wird EB auch als „Bindegewebsstörung“ bezeichnet. Mit der klassischen vererbten EB werden derzeit 16 Gene in unserer DNA in Verbindung gebracht.
Eine mit EB verbundene Genmutation wird oft von den Eltern an die Kinder weitergegeben. Unsere DNA enthält zwei Kopien jedes Gens (mit Ausnahme der Gene auf den x- und y-Chromosomen). Einige Formen von EB erfordern nur die Vererbung einer Kopie einer EB-assoziierten Genmutation. Dies wird als „dominante“ Form von EB bezeichnet. Der Elternteil, der eine dominante Form der EB-gekoppelten Genmutation weitergibt, hat selbst auch EB und die entsprechenden Symptome. Andere Formen von EB erfordern die Vererbung einer EB-assoziierten Genmutation von beiden Elternteilen. Diese werden als „rezessive“ Formen von EB bezeichnet. Rezessive Formen von EB sind oft eine Überraschung für die Familie, da kein Elternteil EB Symptome hat und möglicherweise nicht weiß, dass er oder sie die Mutation trägt.
Über die Haut
Unsere Haut ist ein großes und komplexes Organ. Sie dient als wasserdichter Schutzschild, der Wasser drinnen und Bakterien draußen hält. Sie schützt uns vor Wind und Wetter und hilft, unsere Körpertemperatur zu regulieren. In unserer Haut wird Vitamin D synthetisiert. Darüber hinaus verfügt sie über eine große Anzahl spezialisierter Zellen, die es uns ermöglichen, Temperatur, Texturen, Druck und Schmerz zu fühlen. Unsere Haut ist auf Langlebigkeit ausgelegt, zumindest, wenn alles nach Plan läuft.
Die zwei Hauptschichten der Haut sind die Epidermis (die äußerste Schicht, auch Oberhaut) und die Dermis (auch Lederhaut). Forscher unterteilen diese Schichten weiter in spezifische Schichten von Zellen. Sie können diese Unterteilung im Diagramm sehen.
Die Epidermis besteht hauptsächlich aus Zellen namens Keratinozyten. Diese Zellen haben den Namen, weil sie ein hartes Protein namens Keratin produzieren – dasselbe Protein, aus dem unsere Haare und Fingernägel bestehen. Keratinozyten werden aus Hautstammzellen hergestellt, die sich in der Basalschicht (Stratum Basale) der Epidermis und in den Haarfollikeln der Dermis befinden. Hautstammzellen produzieren kontinuierlich neue Keratinozyten, um die Hautzellen zu ersetzen, die absterben. Tatsächlich werden fast alle Zellen der äußeren Hautschicht alle 4 bis 5 Wochen ersetzt! Hautstammzellen sind daher sehr wichtig für die Gesundheit unserer Haut.
Die Dermis ist die Hautschicht, die Blutgefäße, Sinneszellen für Berührung, Temperatur und Schmerz, Schweißdrüsen, Haarfollikel und mehr enthält. Es gibt viele verschiedene Arten von Zellen in der Dermis aber der größte Teil besteht aus einem flexiblen Geflecht von Bindefasern und Proteinen. Dieses Proteingeflecht unterstützt die Struktur der Haut und hält alles an Ort und Stelle. Die Proteine die an diesem Netz beteiligt sind, sind hauptsächlich Kollagen und Elastin.
Auch der Verbindungspunkt zwischen Epidermis und Dermis ist wichtig, insbesondere im Zusammenhang mit EB. Der Kontaktpunkt wird als „Basalmembran“ bezeichnet. Sie ist eine dünne Bindegewebsschicht, die wichtig ist, um Epidermis und Dermis miteinander zu verbinden. Die Basalmembran besteht hauptsächlich aus zwei Arten von Proteinen, Laminin und Kollagen.
Illustration 1: Diagramm der gesunde Haut
Die vier Hauptformen von EB
Es gibt vier Hauptformen von EB; Epidermolysis Bullosa Simplex (EBS), Junctionalis Epidermolysis Bullosa (EBJ), Dystrophica Epidermolysis Bullosa (EBD) und Kindler EB (KEB). Diese Kategorien werden üblicherweise dadurch unterschieden, an welchem Punkt sich die äußere Hautschicht (Epidermis) von der unteren Hautschicht (Dermis) trennt.
EB Simplex (EBS)
EB Simplex (EBS) ist die häufigste Form von EB und macht etwa 70 % aller Fälle aus. Bei EBS separieren Epidermis und Dermis weil sich die Zellen in der Basalschicht der Epidermis (Stratum basale), unmittelbar über der Basalmembran, voneinander trennen. EBS wird überwiegend als dominantes Merkmal von den Eltern vererbt, was bedeutet, dass nur ein Elternteil die EB-gekoppelte Genmutation weitergeben muss. Dieser Elternteil hat EBS und hat wahrscheinlich (oder hatte) die damit verbundenen Symptome.
Die Schwere der EBS-Symptome variiert und reicht von Hautbrüchigkeit und geringfügiger Blasenbildung an Händen und Füßen über Fälle, in denen Blasenbildung am ganzen Körper auftritt, bis hin zu schwereren Subtypen. Leichte Formen können sich mit zunehmendem Alter verbessern, aber die meisten Menschen kämpfen während der Kindheit und bis ins Erwachsenenalter mit Blasenbildung.
Junctional EB (JEB)
Junctional Epidermolysis Bullosa (JEB), auch Epidermolysis Bullosa junctionalis(EBJ) genannt, macht etwa 10 % aller EB-Fälle aus. Bei EBJ erfolgt die Trennung von Epidermis und Dermis an der Basalmembran. EBJ wird von den Eltern als rezessives Merkmal vererbt, was bedeutet, dass beide Elternteilen eine EB-gekoppelte Genmutation vererbt haben müssen. Diese Eltern hatten wahrscheinlich keine Symptome von EB.
Einige Menschen, die von EBJ betroffen sind, haben eine „schwere EJB“ (auch Herlitz-EBJ). Blasen bilden sich am ganzen Körper, einschließlich Mund, Nase und Rachen. Die Blasenbildung hindert Neugeborene daran, richtig zu essen und zu atmen, was zu Unterernährung und Lungenversagen führt. Tragischerweise ist diese extreme Form von EBJ lebensbedrohlich, und nur sehr wenige Kinder mit schwerer EBJ werden älter als zwei Jahre.
Die andere Hauptform ist „intermediäre EBJ“ (auch non-Herlitz EBJ). Die Symptome für diese Gruppe sind weniger schwerwiegend, aberdennoch intensiv. Blasenbildung tritt am ganzen Körper auf, einschließlich Mund, Nase und Rachen. Bedauerlicherweise kommt es bei dieser Form der EBJ ebenfalls häufig zu Todesfällen. Personen mit intermediärer EBJ können das Erwachsenenalter erreichen, haben jedoch oft viele Narben, Probleme mit Nägeln und Zähnen sowie andere lebensbeschränkende Komplikationen.
Dystrophica EB (DEB)
Dystrophica EB (DEB), auch Epidermolysis Bullosa distrophica(EBD) genannt, macht etwa 20 % aller EB-Fälle aus. Bei EBD erfolgt die Trennung von Epidermis und Dermis unterhalb der Basalmembran. EBD kann abhängig von der EB-gekoppelten Genmutation sowohl als dominantes als auch als rezessives Merkmal vererbt werden.
Die Schwere der Symptome ist bei EBD sehr unterschiedlich. Ein gemeinsames Merkmal ist, dass EBD-Blasen zu Narbenbildung führen. Viele Fälle, die durch die dominante Form von EB verursacht werden, haben leichte Blasenbildung und andere Symptome, die ein Leben mit nur leichter Beeinträchtigung ermöglichen. Die meisten Personen mit dem rezessiven EBD-Typ haben deutlich mehr Einschränkungen, da Blasenbildung und Narbenbildung weitaus schwerwiegender sind und die Wahrscheinlichkeit von Hautkrebs erhöht ist. Zusätzliche können heilende Blasen und Wunden zu Entstellung führen. Weitere Symptome sind das Verschmelzen von Fingern und Zehen, eingeschränkte Beweglichkeit der Gelenke und Verengung der Speiseröhre, was das Schlucken erschwert.
Kindler EB (KEB)
Kindler EB (KEB) ist eine seltene Form von vererbter EB, bei dem Blasen in verschiedenen Hautschichten auftreten können. KEB ist eine rezessive Form von EB, was bedeutet, dass eine Person die Genmutation von beiden Elternteilen erbt. Die Symptome können leicht bis schwer sein und umfassen Hautbrüchigkeit von Geburt an, Lichtempfindlichkeit sowie Verfärbung und Verdickung der Haut. Zahnfleischerkrankungen, Blasen im Mund und Entzündungen im Darm können die Nahrungsaufnahme beeinträchtigen. Außerdem haben Menschen mit KEB ein erhöhtes Risiko an Hautkrebs zu erkranken.
Unsere Partner im EB Research Network haben weitere Informationen über EB und ihre Formen
Obwohl alle Formen von EB Blasen als Symptom haben, werden sie nicht durch das gleiche Problem verursacht. Das Gen, welches von einer EB-assoziierten genetischen Mutation betroffene ist, bestimmt wo, warum und wie stark Blasenbildung und Hautablösung auftritt. Es bestimmt auch, welche Art von EB eine Person hat.
Derzeit gibt es 16 spezifische Gene in unserer DNA, die mit klassischer EB in Verbindung gebracht werden. Mutationen in diesen Genen verhindern, dass Zellen funktionelle Proteine herstellen, die Epidermis und Dermis zusammenhalten. Es ist wichtig zu wissen welche Rolle Proteine normalerweise beim Zusammenhalten der Haut spielen, um zu verstehen, wie sich EBS, EBJ und EBD unterscheiden. Es erklärt auch, warum einige Arten von EB schwerwiegender sind als andere und warum die Behandlung für eine Art von EB möglicherweise nicht für alle funktioniert.
Nachfolgend finden Sie eine Zusammenfassung für die drei häufigsten Formen von EB, deren Gene, Proteine und Details wo und warum die Ablösung stattfindet.
EB Simplex (EBS)
Bei EB Simplex trennen sich Epidermis und Dermis innerhalb der Basalzellen in der Epidermis (Stratum basale), direkt über der Basalmembran. Die Proteine, die die Basalzellen an der Basalmembran befestigen, heften sich nicht richtig an die strukturelle Stütze innerhalb der Zelle (das Zytoskelett) an. Dies führt dazu, dass die Basalzellen reißen und aufbrechen, wodurch der untere Teil dieser Zellen an der Basalmembran haftet.
Die primären Proteine, die von Genmutationen bei EBS betroffen sind, sind:
Keratin Typ 5 – [Genname: KRT5]
Keratin Typ 14 – [Genname: KRT14]
Plektin – [Genname: PLEC1]
Illustration 2: Diagramm der gesunde Haut und mit Epidermolysis BullosaSimplex (EBS)
Juncional Epidermolysis Bullosa (JEB)
Bei Junctional EB sind Epidermis und Dermis an der Basalmembran separiert, genauergesagt an der Teilschicht Lamina lucida . Diese Teilschicht besteht aus Proteinen, welche die Basalzellen der Epidermis mit der Dermis verankern. Wenn Proteine in dieser Schicht fehlen oder nicht funktionsfähig sind, hält diese Verbindungsstelle der Basalmembran nicht zusammen.
Die primären Proteine, welche bei JEB durch Genmutationen betroffen werden sind:
Kollagen XVII (auch BPAG2 genannt) - [Name des Gens: COL17A1]
Integrin α6β4 (Untereinheiten alpha 6, beta 4) - [Name des Gens: ITGA6 und ITGB4]
Laminin-332 (auch Laminin-5 genannt) - Name des Gens: LAMA3, LAMB3 und LAMC2]
Illustration 3: Diagramm der gesunde Haut und mit Epidermolysis Bullosajunctionalis (EBJ)
Dystrophica EB (DEB)
Bei Dystrophica EB separieren sich Epidermis und Dermis unterhalb der Basalmembran. Das Protein, welches die Basalmembran hauptächlich mit der Dermis verbindet ist Kollagen VII. Dieses Protein bildet Ankerfibrillen, welche in die strukturellen Proteine der Dermis vernetzt sind. Ohne Kollagen VII löst sich die Basalmembran einfach von der Dermis ab.
Das primäre Protein das durch Genmutationen beeinflusst wird ist:
Kollagen VII - [Name des Gens: COL7A1]
Illustration 4: Diagramm der gesunde Haut und mit Dystrophica Epidermolysis Bullosa (EBD)
Kindler EB (KEB)
Kindler EB kann verschiedene und mehrere Hautschichten betreffen. Fehlen die betroffenen Proteine oder sind nicht funktionsfähig, dann wird das Wachstum und die Teilung sowie die Fähigkeit der Keratinozyten (Hautzellen) Epidermis und Dermis miteinander zu verbinden gestört.
Das primäre Protein, welches von Genmutationen in KEB betroffen ist:
Kindlin-1 - [Name des Gens:FERMT]
Behandlung von EB
Derzeit gibt es keine zugelassenen Therapien für EB, welche die zugrundeliegenden EB-gekoppelten genetischen Mutationen korrigieren. Behandlungen fokussieren sich vor Allem darauf, die Symptome von EB zu verhindern oder zu lindern. Mögliche Präventivmaßnahmen sind das Umwickeln oder Polsterung der Haut um Reibung, Beulen und Verletzungen zu minimieren. Behandlungen können auch auf die Verhinderung und Behandlung von Infektionen und Heilung von Blasen und Wunden abzielen.
Bei schweren Fällen von EB können Medikamente eingesetzt werden, um Infektionen offener Wunden zu verhindern. Operationen können durchgeführt werden um zu Verhindern, dass Finger oder Zehen zusammenwachsen oder sich Rachen und Speiseröhre verengen.
In extremen Fällen von EB decken Ärzte große Wunden mit Hauttransplantationen ab. Das Einsetzen von Transplantaten ist jedoch ein seltenes Verfahren, da das Immunsystem in den meisten Fällen das gespendete Transplantat abstoßen wird, selbst wenn Patient und Spender stark miteinander übereinstimmen. Deshalb nutzen Ärzte häufig temporären Hautersatz um große Wunden abzudecken. Neuer “biologischer Hautersatz” werden ebenfalls immer häufiger.
Aktuelle Forschung
Verbesserung der Lebensqualität
Gegenwärtig gibt es keine klinisch zugelassenen Behandlungen welche die zugrundeliegenden biologischen Ursachen von EB “reparieren”. Jedoch gibt es viele Wissenschaftler, Arzneimittelfirmen und Firmen für medizinischen Bedarf, welche an der Entwicklung besserer Produkte arbeiten, die den Umgang mit den Symptomen von EB vereinfachen. Produkte die geprüft werden sind bessere Verbände und Binden sowie Balsame und Lotionen, die bei der Heiliung der Haut helfen. Aktuell laufen mehrere klinische Studien zur Fähigkeit verschiedener Wundeverbände und medizinischen Crèmes und den Heilungsprozess der Haut bei EB Patienten zu beschleunigen.
Bei schweren Fällen von EB müssen Ärzte gegebenenfalls große offene Wunden abdecken. Das involviert häufig das Abdecken der Wunden mit synthetischem Hautersatz. Firmen haben jedoch vor kurzem fortgeschrittenen “biologischen Hautersatz” auf den Markt gebracht wie zum Beispiel Biobrane®, Integra®, Orcel®, Apligraft® und andere. Dieser fortgeschrittene Hautersatz zielen darauf ab die Wundheilung zu verbessern zum Beispiel durch das Einsetzen synthetischer Netze, auf der Zellen einfach wachsen, Proteine die in der Haut vorkommen oder sogar lebende Keratinozyten (Hautzellen).
Die genannten Beispiele sind nur eine Auswahl der neuen Technologien und Produkte, die entwickelt werden um die Lebensqualität von EB Patienten zu verbessern.
“Neue” Haut herstellen
Der ideale Weg eine genetische Erkrankung zu heilen ist die Korrektur oder das Ersetzen des mutierten Gens in der DNA einer Person. Wissenschaftler entwickeln “Gentherapien” die genau dies tun. In den letzten Jahren wurden mehrere erfolgreiche klinische Studien und Behandlungen abgeschlossen. Diese spannenden Ergebnisse zeigen, dass Behandlungen in Zukunft verfügbar sein werden. Zum ersten mal werden dann bald Behandlungen existieren, die das Problem, welches EB verursacht behandeln.
Gentherapien sind zur Zeit in den frühen Stadien der Entwicklung. Neue Entdeckungen und Technologien, wie zum Beispiel CRISPR-Cas9 Geneditierung, beschleunigen den Prozess bei dem DNA und Gene innerhalb der Zelle verändert werden können. Jedoch ist die Veränderung der DNA einer Person keine einfache Aufgabe. Der Prozess kann außerdem Risiken mit sich bringen. Passiert ein Fehler beim Hinzufügen oder Verändern eines Gens, kann dies zu Krebs führen, was wiederum neue Komplikationen schafft und den Zustand des Patienten verschlechtern könnte. Klinische Studien sind wichtig um Risiken neuer Behandlungen zu identifizieren und zu zeigen, dass sie tatsächlich funktionieren.
In vielen Fällen geht der Einsatz von Stammzellen mit Gentherapien einher. Für EB Gentherapien wollen Wissenschaftler die DNA von Hautstammzellen anstatt anderer Hautzelltypen verändern, denn Hinzufügen (oder Veränderung) eines Gens in einer Hautstammzelle verursacht das Weitergeben dieses Gens an alle anderen Zellen der Epidermis, die die Stammzellen herstellen. Das ist wichtig, da alle Keratinozyten unserer Haut alle 4-5 Wochen ersetzt werden. Außerdem sind Hautstammzellen in der Lage sich selbst zu erneuern, sodass alle Veränderungen der DNA potenziell “permanent” sein könnten (oder zumindest solange bestehen, wie die Stammzelle überlebt). Mehrere Bahndlungen von EB werden zur Zeit in klinischen Studien erprobt, bei denen Methoden für die Veränderung der DNA von Hautstamzelen der Patienten gestestet werden, um “neue” Haut herzustellen. Obwohl die Methoden und die Details verschiedener Studien variieren, sind die Idee und der generelle Prozess gleich. Er benötigt das Abnehmen von Hautproben einer Person die an EB erkrankt ist und die Kultivierung dieser Zellen im Labor in der Hoffnung, dass diese Proben Hautstammzellen beinhalten. Methoden der DNA Veränderung werden dann genutzt um Gene innerhalb der Zelle hinzuzufügen oder zu verändern um eine normale Proteinproduktion wiederherzustellen. Die Hautstammzellen mit den neuen DNA-Änderungen werden dann in fortgeschrittener Zellkulturmethoden genutzt, um eine neue Hautschicht im Labor heranzuziehen. Diese Labor-gezüchtete Hautschicht kann dann in den Patienten eingepflanzt werden. Manche dieser Methoden nutzen induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC), eine Stammzelltyp der von Zellen aus unserem Körper hergestellt werden kann. Diese Zellen können sich unendlich lange teilen und jeden anderen Zelltyp unserer Haut herstellen. Sie könnten also eine Quelle für Zellen, die für die Ersetzung in Zerstörtem Gewebe gebraucht werden, darstellen. Obwohl induzierte pluripotente Stamzellen (iPSC) in verschiedenen klinischen Studien für eine Vielzahl von Erkrankungen zugelassen sind, haben Patienten die ein Transplantat aus iPSC-hergestellten Zellen bekommen mögleicherweise ein erhöhtes Risiko für Krebserkrankungen.
Diese Art der Behandlung benötigt viel Zeit und Arbeit um das genetische Problem eines EB Patienten zu identifizieren, ein spezifisches DNA-Veränderungsverfahren zu entwickeln, mehrere Wochen die es benötigt die Zellen wachsen zu lassen und die Hauttransplantate von klinischen Chirugen herstellen zu lassen. Es benötigt außerdem sehr spezialisierte Wissenschaftler und Zellkultur Einrichtungen. Trotz dieser Hindernisse wurden zuletzt große Fortschritte erzielt die zeigen dass der Prozess funktionieren kann. Der folgende Abschnitt beschreibt eine dieser Erfolgsgeschichten.
Rampenlicht auf Europäische Forschung: Eine Erfolgsgeschichte
Im Jahr 2017 berichtete eine Gruppe von Wissenschaftlern und Klinikern, geleitet von Professor Michele De Luca, den erfolgreichen Einsatz einer Gentherapie und Labor-gezüchtete Hauttransplantate um einen Jungen zu retten, der über 80% seiner Haut verloren hatte. Der Junge war an JEB erkrankt, was durch Mutationen im LAMB3 Gen verursacht wird, die er von beiden Elternteilen geerbt hat. Alle Behandlungen, inklusive mehrerer extremer Verfahren, sind gescheitert und Ärzte waren sich einig, dass der Junge wahrscheinlich nicht überleben wird. Regierungsvertreter haben die Ausnahmsgenehmigung für eine neuartige Gentherapie erteilt, welche zuvor erst in zwei Fallstudien getestet wurde, welche jeweils nur einen Patienten untersucht haben. Die Eltern des Jungen haben der Prozedur zugestimmt, trotz Warnungen, dass ihr Sohn die Prozedur wohlmöglich nicht überleben wird.
Wissenschaftler begannen Hautproben des Jungen zu nehmen und die Zellen im Labor zu kultivieren. Sie hofften darauf Zellanhäufungen zu entnehmen, die Hautstammzellen beinhalten. Diese Zellhaufen wurden dann mit einem Virus behandelt, welches eine funktionstüchtige Kopie des LAMP3 Gens in die DNA der Hautstammzellen einfügte. Dieser Prozess repariert nicht die Mutation, die der Junge in seinen eigenen Kopien des Gens besaß. Stattdessen fügt er neue DNA mit einer Kopie des LAMB3 Gens in die Hautstammzellen des Jungen. Das neue Gen erlaubt es den Zellen Laminin Proteine herzustellen, die funktionsfähig sind. Die Hautstammzellen mit dem funktionierenden LAMB3 Gen wurden dann genutzt um Hautschichten im Labor zu züchten, wobei forgeschrittene Zellkulturtechniken verwendet wurden. Dieser Prozess dauerte mehrere Wochen. Die kleinen Stücke Labor-gezüchteter Haut wurden dann in zwei separaten Prozeduren im Abstand von einem Monat auf den Jungen transplantiert. Am Ende hat der Junge überlebt und lebt nun mit einer Haut die zu 80% Gen-veränderten Zellen besteht. Die Wissenschaftler haben die Haut untersucht und berichten, dass die Haut auf viele Weisen erstaunlich wie normale Haut aussieht. Der Erfolg dieser Behandlung ist sehr spannend; manche sagen sogar die Ergebnisse seien ein Wunder, weil sie die Erwartungen übertroffen haben.
Leider sind Gentherapien wie diese noch nicht klinisch zugelassen oder stehen zur breiteren Verfügung. Es ist außerdem wichtig zu realisieren, dass solche Gentherapien das Problem, welches durch die Mutation in einem Gen verursacht wird, korrigieren müssen. Personalisierte Medizin wie diese sind kostenaufwändig, benötigen spezielle Einrichtungen und den Einsatz vieler Menschen. Hoffentlich werden Behandlungen wie diese in der Zukunft zugelassen, bezahlbar und breiter Verfügbar für die vielen Formen von EB.
Die Zukunft ist vielversprechend. Die oben beschriebene Erfolgsgeschichte sowie positive Ergebnisse anderer Studien haben zur Durchführung weiterer klinischer Studien angeregt. M. De Luca vom Center für regenerative Medizin “Stefano Ferrari” in Moderna, Italien, gemeinsam mit JW Bauer vom Universitätsklinikum für Dermatologie in Salzburg, Österreich leiten mehrere klinische Studien, welche ähnliche aber weiter eintwickeltere Prozeduren verwenden um Mutationen in den COL7A1 und COL17A1Genen zu ersetzen. (Studie1, Studie2). Wissenschaftler an anderen Instituten entwickeln ebenfalls ihre eigenen Gentherapien, wie zum Beispiel die klinische Studie unter der Leitung von Jean Yuh Tang von der Stanford Universität für Medizin, welche ebenfalls auf die zugrundeliegenden Mutationen im COL7A1 Gen, welche zu DEB führt, abzielt.
Hoffebtlich wird die Forschung zu sicheren, effektiven und erschwinglichen Behandlungen für EB führen.
Weitere Behandlungsmethoden
Wie im vorherigen Abschnitt erwähnt sind Methoden zur Herstellung DNA-veränderter Haut sehr herausfordernd; der Prozess ist komplex, kostenaufwändig und hat Risiken. Außerdem kann es mehrere Jahre dauern bis diese Methode zu einer realistischen Behandlungsoption wird.
Diese Herausforderungen haben Wissenschaftler dazu veranlasst über weitere Behandlungsmethoden für EB nachzudenken, die möglicherweise schneller relisierbar, kostengünstiger und schneller klinisch zugelassen werden könnten. Beispiele sind Stammzellen, Medikamente, Pflanzenextrakte und andere Behandlungen. Die beiden unten beschrieben sind nur zwei Beispiele dieser Methoden.
Therapeutische Cremes und Lotionen zur äußerlichen Anwendung werden entwickelt, um den Problemen die durch EB Mutationen entstehen entgegenzuwirken. Zwei klinische Studien von Interesse nutzen Cremes, welche versuchen das COL7A1 Gen zu reparieren oder zu ersetzen, was den Personen mit EB helfen könnte. Eine Crème besitzt einen Bestandteil, welcher die Hautzellen dazu anregt die Mutation auf dem COL7A1 Gen zu überspringen, wenn sie das Kollagen VII herstellt. Die andere Crème enthält virale Partikel, welche eine gesunde Variante des COL7A1 Gens in die Zellen einschleust. (Diese Viruspartikel sind nicht Vermehrungsfähig, was eine sichere Anwendung geährleistet).
Knochenmarkstransplantationen sind traditionell mit Leukämie und anderen Erkrankungen des Blutes oder des Immunsystems verbunden. Jedoch untersuchen einige Forschungsgruppen die Behandlung von EB mit allogenen Knochenmarkstransplantationen, bei denen Stammzellen aus einem gesunden Spender entnommen werden. Der Vorteil dieser Methode ist, dass Knochenmarkstransplante für viele Jahre erfolgreich genutzt wurden und die zugrundeliegende Technik während dieser Zeit sehr verbessert wurde. Erste Ergebnisse zeigen, dass gesunde Stammzellen aus dem Knochenmark (oder Zellen die aus diesen Stammzellen enstehen) Proteine des Bindegewebes herstellen, wie zum Beispiel Kollagen VII, welche bei DEB Patienten fehlen. Trotzdem hat diese Methode ihre Einschränkungen, vor allem die Abhängigkeit vom Auffinden eines passenden Spenders und die zur Zeit hohen Risiken die während der Prozedur auftreten können.
Eine umfassende Liste klinischer Studien für EB kann unter clinicaltrials.gov eingesehen werden (Bitte beachten Sie, dass diese öffentliche Website nur klinische Studien auflistet. Sie beachtet nicht, ob diese Studien sicher, oder unter wissenscaftlichem Standard durch anerkannte Institute geprüft und durchgeführt werden. Bitte lesen Sie die Ausschlussklauseln, sprechen Sie mit vertrautem Gesundheitspersonal und informieren Sie sich über mögliche Risiken und Nutzen.)
