Um Erkrankungen zu verstehen und zu behandeln müssen wir sie erforschen. Oft stehen Wissenschaftler vor einer Herausforderung bei dem Sammeln von Proben von erkanktem Gewebe für die Forschung. Um voran zu kommen können Wissenschaftler Modelle der Krankheit entwickeln. Hier helfen im Labor gezüchtete Zellen oder Gewebe, die das Verhalten der Krankheit nachahmen.
Stammzellen, einschließlich “reprogrammierter" induzierter pluripotenter Stammzellen (iPS-Zellen) sind eine wichtige Grundlage für diese Krankheitsmodelle. Was bedeutet es, eine Zelle zu "reprogrammieren” und warum ist dies so wichtig für die Modellierung von Krankheiten?
Was wissen wir?
Im Körper kann der Prozess zellulärer Differenzierung nicht rückgängig gemacht werden. Wissenschaftler sind jedoch in der Lage, diesen Prozess im Labor umzukeren und adulte Zellen wieder in Stammzellen umzuwandeln. Aus diesen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) - kann dann jeder beliebige im Körper vorkommende Zelltyp wie Herz - oder Gehirnzellen hergestellt werden. Diesen Prozess nennt man "Reprogrammierung”.
Da iPS-Zellen über dieselben Gene und Mutationen wie die Patienten verfügen, von denen sie stammen, können die Forscher iPS-Zellen nutzen, um Krankheiten im Labor nachzubilden. Sie können auch untersuchen, wie die Genetik des Patienten zu dieser Krankheit beiträgt.
Mit iPS-Zellen können Forscher die „Zelldifferenzierung“, den Prozess der Spezialisierung einer Zelle, beobachten und sehen, was während der Differenzierung passiert und gegebenfalls zu verschiedenen Krankheiten führt.
Was untersuchen Forscher*innen?
Viele Krankheiten werden nun an iPS-Modellsystemen studiert. Dies reicht von neurologischen Erkrankungen über Bluterkrankungen bis zu Immundefekten.
iPS-Zellen werden verwendet um krankheitstypische Zellen und Gewebeherzustellen, um neue Medikamente und Behandlungen im Labor zu testen.
Die Forscher*innen verwenden iPS-Zellen, um an den Zellen des Patienten ‘die Zeit zurückzudrehen’ und zu beobachten, wie gesunde Zellen erkranken oder um erkrankte mit gesunden Zellen zu vergleichen.
iPS-Zellen ermöglichen den Wissenschaftlern auch zu untersuchen, wie die Gene, Mutationen und Umweltbedingungen eines Patienten das Fortschreiten der Erkrankung beeinflussen können.
Was sind die Herausforderungen?
Die Forscher lernen ständig über iPS-Zellen dazu. Theoretisch kann aus iPS-Zellen jeder beliebige im Körper vorkommende Zelltyp entstehen. Doch die Forscher müssen zunächst lernen, wie sie die Zellen dazu bringen, sich entlang verschiedener Signalwege zu differenzieren.
Mit den iPS-Zellen stehen den Forschern Zellen zur Verfügung welche die Gene und Mutationen zu einer Krankheit enthalten. Dies bedeutet aber nicht, dass sich die aus den iPS-Zellen hervorgegangenen spezialisierten Zellen im Labor ebenso entwickeln und verhalten werden wie erkrankten Zellen im Körper.
Das Modellieren komplexer Erkrankungen (z.b. solcher Krankheiten, die durch Probleme zwischen Zellen verursacht werden, aus denen komplexe Strukturen, Gewebe und Organe bestehen) ist mit iPS-Zellen derzeit nicht möglich. Die könnte in Zukunft jedoch möglich sein.
Was bedeutet “ Modellierung” einer Krankheit
Es existieren viele, verschiedenartigste menschliche Erkrankungen. Ob eine Krankheit behandelt werden kann, hängt davon ab, ob wir ihre zugrunde liegende Biologieverstehen. Ohne diese Basis ist es jedoch schwer Behandlungsmethoden zu entwickeln.
Das Modellieren von Krankheiten erlaubt Wissenschaftlern bestimmte Aspekte im Labor anstatt direkt am Patienten zu untersuchen. Ein „Krankheitsmodell“ repräsentiert die abnormale menschlichen oder tierische Biologie, die in einer spezifischen Erkrankung vorliegt.
Das Modell kann zum Beispiel ein Tier mit menschlichen Krankheitssymptomen sein, oder erkrankte Zellen in einer Schale. Was auch immer es für ein Modell ist, es muss Aspekte oder die gesamte Symptomatik einer Krankheit außerhalb des menschlichen Körpers nachbilden.
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Zellen als Krankheitsmodelle
Tiermodelle in der Krankheitsforschung
Tiermodelle, wie z.B. die Labormaus, sind in der Forschung weitgehend etabliert. Sie wurden jahrelang erforscht und können viele Krankheitssymptome, welche menschlichen Kranheitssymptomen ähneln, entwickeln. Tiere können jedoch niemals alle Aspekte der menschlichen Biologie oder Erkrankung vollständig nachbilden. Behandlungsmethoden die in experimentellen Tiermodellen effektiv waren können wesentliche Hinweise und Informationen liefern, aber funktionieren nicht immer in der Übertragung auf den Menschen.
Es gibt weitere Einschränkungen für Tierversuche, Aus ethischen Gründen sollten Tiere nur dann eingesetzt werden, wenn es für die Beantwortung der Forschungsfrage unerlässlich ist. Außerdem ist die Entwicklung von Tiermodellen zeitaufwändig.
Krankheitsmodelle, dieauf menschlichen Zellen basieren, können dabei helfen diese Probleme zu umgehen. Die Verwendung von menschlichen Zellen beseitigt die Frage der Vergleichbarkeit zwischen Tier und Mensch.
Menschliche Zellen in Krankheitsmodellen
Menschliche Zellen wurden erstmals im 19. Jahrhundert im Labor kultiviert. Seitdem schritt unser Verständnis von Zellen stark fort. Technologische Fortschritte machten es leichter, menschliche Zellen außerhalb des Körpers am Leben zu erhalten, und diese vor Kontamination zu schützen.
Viele dieser Fortschritte kommen aus der Krebsforschung. Krebszellen können über längere Zeiträume, sogar unendlich lange wachsen, soweit die richtige Umgebung vorhanden ist. Gesunde Zellen haben hingegen eine eingeschränkte Lebensspanne und sind oft viel schwieriger im Labor zu erhalten oder zu vermehren.
Außerdem ist es schwierig gesunde Kontrollzellen zu erhalten. Einige Zelltypen, wie Haut oder Blutzellen, können einem Patienten relativ einfach entnommen werden, andere, z.B. Hirnzellen, sind weit schwieriger oder gar unmöglich zu gewinnen. Dennoch werden Hirnzellen benötigt um eine vielzahl neurologischer Erkrankungen zu untersuchen. Bestimmte Arten von Stammzellen können eine Lösung bieten.
Wie können Stammzellen bei Krankheitsmodellierungen helfen?
Stammzellen können sich selbst regenerieren (sich selbst kopieren) und in mehr spezialisierte Zellen differenzieren (verändern). Ein bestimmer Typ Stammzellen bietet sich als leistungsstarkes Werkzeug zur Modellierung von Krankheiten an: Induzierte pluripotente Stammzellen, oder kurz iPS Zellen.
Diese Stammzellen werden durch “Reprogramierung” aus spezialisierten Zellen, wie Hautzellen, im Labor gewonnen. Hierbei wird die Zelldifferenzierung rückgängig gemacht und so der Stammzell Staus wieder hergestellt. Die entstandenen iPS-Zellen können in alle Zelltypen des Körpers differenzieren. Das bedeutet sie sind eine Quelle für bisher nur schwer zugängliche Zellen, wie z.B. Hirnzellen. Wissenschaftler arbeiten an Methoden um iPS-Zellen zu steuern, um je nach Bedarf einen spezifischenZelltyp zu generieren.
Embryonale Stammzellen, die aus 3-5-Tage alten Embryos gewonnen werden, haben auch die Fähigkeit sich in alle verschiedenen Zellen eines Körpers zu differenzieren. iPS-Zellen haben einen einzigartigen Vorteil für die Modellierung von Krankheiten: sie können aus den Hautzellen eines Patienten gewonnen werden und sind somit patientenspezifisch. Wenn die Krankheit eines Patienten eine genetische Ursache hat, tragen die im Labor gezüchteten iPS-Zellen den gleichen genetischen Defekt.
iPS-Zellen haben außerdem noch einen weiteren Vorteil. Viele Erkrankungen werden erst entdeckt wenn Symptome auftreten. Dies kann lange nach dem Ausbrechen der Krankheit der Fall sein. Die ursprüngliche Entstehung der Krankheit ist daher oft nur schwer zuverfolgen und zu verstehen.
Reprogrammierung funktioniert wie eine Zeitmaschine. Erwachsene Zellen, wie Hautzellen, warden in ihr frühes embryonales Stadium zurückverwandelt. Diese iPS-Zellen können dann von Forschern genutzt werden um jede Art vonauch Zellen, aus allen Entwicklungsstadien zugewinnen. Dies gibt Wissenschaftlern die Möglichkeit Ereignisse zu modellieren, die in eine merkrankten Körper vor langer Zeit stattgefunden haben.
Hier können Sie mehr über den Ablauf klinischer Studien und die Bedeutung präklinischer Studien nachlesen.
Die Verwendung von iPS-Zellen als Modellsysteme für Erkrankungen
In den letzten Jahren wurden iPS-Zellen von Patienten mit verschiedensten Erkrankungen gewonnen, darunter:
Krankheitmodelle die auf iPS-Zellen basieren werden auch für viele weitere, neurologische, metabolische, kardiovaskuläre Erkrankungen oder solche die das Immun-oder Blutsystem betreffen, entwickelt. Die Zahl an Krankheiten die auf diese Weise untersucht wird nimmt ständig zu.
Herausforderungen Bei der Krankheit Modellierung
Das Wissen zu iPS Zellen in der Modellierung von Krankheiten ist inzwischen weit fortgeschritten. Bei der Anwendung bestehen jedoch gewisse Herausforderungen und nicht alle wissenschaftlichen Fragestellungen können so beantwortet werden.
- iPS-Zellen verstehen: iPS-Zellen sind ein komplett neuer, im Labor gezüchteter Typ von Stammzellen. Mehr Forschung ist notwendig um den Reprogrammierungsprozess vollständig zu verstehen. Außerdem müssen wirpotentzielle Nutzen und Risiken, abschätzen.
- Das Nachbilden einer Krankheit ist komplex: Das Ziel der Krankheitsmodellierung is es, Merkmale einer Krankheit außerhalb des Körpers genau nachzubilden. Dies wird erreicht durch die Generierung von iPS-Zellen mit dem genetischen Code eines Patienten. Obwohl Krankheiten oft vollständig oder teilweise durch Fehler in dem DNA Code entstehen, können auch andere biologische Prozesse Erkrankungen beeinflussen oder auslösen. Einige von diesen DNA-unabhängigen Krankheitsprozessen können nicht einfach mit der aktuellen iPS Zelltechnologie nachgebildet werden. Dennoch, können iPS Krankheitsmodelle helfen aufzuschlüsseln ob DNA-abhängige oder DNA-unabhängige Prozesse eine Rolle spielen.
- Modelle für Krankheiten durch verschiedene Ursachen: Obwohl iPS-Zellen theoretisch als Modell für jede Erkrankung verwendet werden können, eignen sie sich besser für die Modellierung von Krankheiten, die durch Mutationen in einem einzigen Gen (monogene Erkrankungen) verursacht werden, als für die Modellierung von Krankheiten, die durch Veränderungen mehrerer Gene entstanden sind (polygene oder komplexe Krankheiten) oder Krankheiten, die durch Umweltfaktoren verursacht werden.
- Krankheiten beeinflussen oft viele Zelltypen: Krankheitsmodelle mit iPS-Zellen erlauben es zu erforschen, wie spezifische Zellarten von einer Krankheit beeinträchtigt werden. Jedoch betreffen viele Erkrankungen komplexe Gewebe oder Organe. Verschiedene Arten von Zellen interagieren in vielen Schichten miteinander. Die Interaktion zwischen verschiedenen Zellen ist oft für die Auswirkungen einer Krankheit mitverantwortlich. Forscher entwickeln nun komplexere Systeme, mit verschiedenen Zelltypen, um diese Aspekte miteinzubeziehen. Ein Ansatz benutzt Stammzellen um 3D Zellgruppen wachsen zu lassen, die Gewebe verschiedener Organe ähneln. 3D Modelle, wie sogenannte Organoide oder Gewebeauszüchtungen bieten komplexere Modelle als eine flache (2D) Zellkultur.
Entwicklung von zukünftigen Therapien
iPS-Zellen geben Forschern die Möglichkeit vorher schwer erreichbare „kranke“ menschlichen Zellen, wie z.B. Hirnzellen, zu studieren. Ihr Nutzen für die Modellierung von Krankheiten ist ein Meilenstein für das bessere Verständnis von vielen Krankheiten.
iPS-Zellen sind bereits in der breiten Anwendung und Wissenschaftler erwarten, dass iPS-Krankeitsmodellewertvolle Hinweise für die Entwicklung neuer Medikamente und Behandlungsmethoden Liefern werden.
